DERIVADOS DE 3,6-DIHIDRO-2-OXO-6H-(1,3,4)TIADIZINA.

El objeto de la presente invención surge de la necesidad de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pudieran usarse para la preparación de medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas, principalmente de las tirosinquinasas y/o serin/treoninquinasas, desempeña n papel, además a composiciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos, así como a la utilización de compuestos para el tratamiento de enfermedades mediadas por quinasas. La presente invención se refiere principalmente a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de Met-quinasa desempeñan un papel. Uno de los mecanismos principales por el cual tiene efecto la regulación celular es la transducción de señales extracelulares a través de la membrana, que a su vez modulan las rutas bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteína representa un proceso mediante el cual se propagan señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una respuesta de la célula. Estas cascadas de transducción de señales son altamente reguladas y muchas veces se solapan, tal como se infiere de la presencia de muchas proteínas quinasas, como también de las fosfatasas. La fosforilación de proteínas sucede de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por eso, las proteínas quinasas se clasificaron según su especificidad del lugar de fosforilación; es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso tan ampliamente propagado en las células y puesto que los fenotipos celulares se ven afectados en su mayor parte por la actividad de estas rutas, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades han de atribuirse, o bien a la activación divergente, o bien a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de las quinasas. Por consiguiente, la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad, han merecido considerable atención (véase artículo general: Weinstein- Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). El papel de la quinasa receptora de tirosina Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente de HGF (hepatocyte growth factor) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrolindolina, es adecuado potencialmente para combatir el cáncer. Otro inhibidor de las quinasas Met para la terapia del cáncer se describe por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55. H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) reportan sobre otro inhibidor de tirosina quinasas para combatir el cáncer. El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, es dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Más aún, allí se reporta que el HGF y Met contribuyen de manera considerable al proceso maligno de diferentes formas de cáncer, como por ejemplo mieloma múltiple. Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosinquinasas y/o serin/treoninquinasas, principalmente de la Met-quinasa, es deseable y es un objeto de la presente invención. Se encontró que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y se toleran bien. En concreto, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a las composiciones que contienen estos compuestos, así como métodos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y males condicionados por Met-quinasa, tales como angiogénesis, cáncer, aparición, crecimiento y propagación de tumores, arterosclerosis, enfermedades en los ojos tales como degeneración de la mácula condicionada por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, enfermedades metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sanguíneos, aquí también inestabilidad y permeabilidad y similares en el caso de mamíferos. Los tumores sólidos, principalmente tumores que crecen rápidamente, pueden tratarse con inhibidores de Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y de pulmones, entre estos adenocarcinoma de pulmones y carcinoma de pulmones de células pequeñas. ES 2 367 586 T3 La presente invención se orienta a procesos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para prevenir y/o tratar enfermedades en relación con actividad de met quinasa no regulada o perturbada. Principalmente, también pueden emplearse los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes de cáncer y/o pueden usarse para restaurar la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para aislar e investigar la actividad o la expresión de Met quinasa. Además, son adecuados principalmente para el uso en métodos de diagnostico de enfermedades en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Puede mostrarse que los compuestos de la invención exhiben un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo de xenotransplante tumoral. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir la inflamación asociada con una enfermedad linfo-proliferativa, para inhibir el rechazo del trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejido, etc. Los compuestos presentes son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratar" se usa como referencia tanto para impedir enfermedades como también para tratar males preexistentes. La prevención de la proliferación se logra administrando los compuestos de la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor, evitar crecimiento metastático, disminuir restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa, se utilizan los compuestos para tratar enfermedades persistentes mediante la estabilización o el mejoramiento de los síntomas clínicos del paciente. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluso ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, vacunos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, en cuyo caso éstos ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los humanos. La susceptibilidad de una determinada célula frente al tratamiento con los compuestos de la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. De manera típica, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de la invención en diferentes concentraciones durante un tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para ensayar in vitro, pueden usarse las células cultivadas a partir de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células sobrevivientes después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. De manera típica, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular en el tejido diana mientras que se mantiene la vitalidad del paciente. El tratamiento continúa en general hasta que se presenta una considerable reducción, por ejemplo de al menos cerca de 50 % de reducción de la carga celular y puede continuar hasta que esencialmente ya no se detecten células indeseadas en el organismo. Para identificar una ruta de transducción de señales y para detectar interacciones entre diferentes rutas de transducción de señales, diferentes científicos han desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados,... [Seguir leyendo]

R 1 significa H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA, CONH2, CONHA, CONAA, NACOA, NASO2A, COOH, COOA o CN, R 2 significa H, B significa NHCOCONH(CH2)nR 3 , NHCOCONA(CH2)nR 3 , NHCOCOO(CH2)nR 3 , OCONH(CH2)nR 3 , OCONA(CH2)nR 3 , NHCONH(CH2)nR 3 , NACONH(CH2)nR 3 , CONH(CH2)nR 3 , SO2NH(CH2)nR 3 , SO2NA(CH2)nR 3 NHSO2(CH2)nR 3 o NASO2(CH2)nR 3 , Q está ausente o significa alquileno con 1-4 átomos de C, R 3 significa R 1 , Het o alquilo con 1-6 átomos de C o cicloalquilo con 3-8 átomos de C, no sustituidos o sustituidos una, dos, tres o cuatro veces sustituidos por R 4 , R 4 significa A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA, CONH2, CONHA, CONAA, NACOA, NASO2A, COOH, COOA o CN, Het significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por R 4 , CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo), A, A significa cada uno, independientemente uno de otro alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R 1 significa Hal, OH o CN, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde B significa NHCOCONH(CH2)nR 3 , NHCOCOO(CH2)nR 3 , NHCONH(CH2)nR 3 o NHSO2(CH2)nR 3 , así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-3, donde Q significa CH2, ES 2 367 586 T3 así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-4, donde R 3 significa H, Het o alquilo con 1-6 átomos de C o cicloalquilo con 3-8 átomos de C, no sustituidos o sustituidos una, dos, tres o cuatro veces por R 4 , así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 6. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-5, donde R 4 significa OH, NH2, NHA o NAA, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 7. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-6, donde A, A significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1-6 átomos de C, no ramificados o ramificados, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 8. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-7, donde Het significa un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 9. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1-8, donde R 1 significa Hal, OH o CN, R 2 significa H, B significa NHCOCONH(CH2)nR 3 , NHCOCOO(CH2)nR 3 , NHCONH(CH2)nR 3 o NHSO2(CH2)nR 3 , Q significa CH2, R 3 significa H, Het o alquilo con 1-6 átomos de C o cicloalquilo con 3-8 átomos de C, no sustituidos o sustituidos una, dos, tres o cuatro veces por R 4 R 4 significa OH, NH2, NHA o NAA, A, A significan respectivamente, de manera independiente uno de otro, alquilo con 1-6 átomos de C, no ramificado o ramificado, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Het significa un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2 o 3, ES 2 367 586 T3 así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 10. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo No. Estructura "A1" "A3" "A4" "A5" "A6" "A7" "A10" "A11" ES 2 367 586 T3 No. Estructura "A14" así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 11. Método para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-10 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque se transforma a) un compuesto de la fórmula la donde B significa NH2, y R 1 , R 2 y Q tienen los significados indicados en la reivindicación 1, en un compuesto de la fórmula I, donde B significa NHCONH(CH2)nR 3 , Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 1a con un reactivo de acoplamiento seleccionado del grupo de a) cloroformiato de isoproilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgeno, d) trifosgeno, y un compuesto de la fórmula II H2N(CH2)nR 3 II donde n y R 3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) se acila o sulfona un compuesto de la fórmula 1a y/o ES 2 367 586 T3 se transforma una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. 12. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-10 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes. 13. Utilización de compuestos según la reivindicación 1-10 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor sólido. 14. Utilización según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio plano o escamoso, de las vejigas, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, cervical, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o de los pulmones. 15. Utilización según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pequeñas de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. 16. Utilización según la reivindicación 13, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pequeñas células de pulmón, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. 17. Utilización de compuestos según la reivindicación 1-10 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune. 18. Utilización según la reivindicación 17, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. 19. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, y/o sus solvatos y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclasen todas las proporciones, y al menos otro principio activo de medicamento. 20. Kit que se compone de paquetes separados de ES 2 367 586 T3 (a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamento.