DERIVADOS DE 2-AMINO-3,4-DIHIDRO-PIRIDO(3,4-D)-PIRIMIDINA UTILES COMO INHIBIDORES DE LA BETA-SECRETASA (BACE).

Un compuesto de formula (I) Fórmula en la que a es un numero entero de 0 a 1;

L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2- y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halogeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halogeno, nitro y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4- cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4- heterocicloalquilo; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con fluor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con fluor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4- dihidro-tetrazol-5-ona); L2 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)b-; b es un numero entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste en R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-8, - alquenilo C2-8, alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-O-aralquilo, cicloalquilo, -alquilcicloalquilo C1-4, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo y -CH2CH2-O-CH2CH2-OCH2CH2- O-CH2CH2-OH; en el que RL, RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, t-butoxicarbonilo- y aralquilo; en el que el alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alcoxi C1-4 -C(O)Oalquilo C1-4, NRARB, -NRL-C(O)O-alquilo C1-4 y NRL-SO2-NRARB; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxo, fluor, cloro, hidroxi, carboxi, - C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-8, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el cloro no este unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo; como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene a menos un atomo de nitrogeno y, ademas, que contiene, opcionalmente, de 0 a 2 heteroatomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo esta saturado, parcialmente insaturado o aromatico; en el que anillo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, -alquilo C1-4-CO2H, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo C4-8, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); en el que el sustituyente fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros esta ademas opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-8, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo C1-4, aralquilo C1-4, alquilo C1-4-carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo-alquilo C1-4, alquilo C1-4-heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; en el que grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con fluor, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -alquilo C1-4- C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S-alquilo C1-4, -C(O)-N(RCRD)2, -alquilo C1-4-C(O)-N(RCRD)2, -NRC-C(O)-alquilo C1-4, - SO2-N(RCRD), alquilo C1-4-SO2-N(RCRD)2, fenilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el halogeno no este unido a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluor, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; como alternativa, R6 y R7 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros; en el que el heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros esta opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos oxo; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo; A1 es -alquilo C1-6-; en el que el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C2-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquenilo C3-6, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-N RERF, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4- guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y -alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4; en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halogeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halogeno, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el cloro no este unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alilo, alcoxi C1-8, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, - alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-8, -alquilo C1-4- O-arilo, -alquilo C1-4-O-aralquilo, alquilo C1-4-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-O-C(O)-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-OC( O)-O-cicloalquilo C1-8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1]dioxol-4- ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), α- ciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo; en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); R10 y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquilo C1-4-NRJRK, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, acido C2-6dialcanoico y -alquilo C1-4-C(O)O-RJ; en el que RJ y RK, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); como alternativa, R10 y R11 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene al menos un atomo de nitrogeno y ademas, opcionalmente, que contiene de 0 a 2 heteroatomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, cicloalquilo, -alquilo C1-4- cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, carboxi, -C(O)-Calquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), aralquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1-,4dihidro-tetrazol-5-ona); R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, amino, -C(O)O-alquilo C1-6 y -C(O)-alquilo C1-4-Oalquilo C1-4; y en la que "arilo" es un anillo aromatico completamente conjugado; "cicloalquilo" es cualquier sistema de anillo de tres a dieciseis miembros, estable, monociclico, biciclico, policiclico, en puente o unido en espiro, saturado. "heteroarilo" es cualquier estructura de anillo aromatico monociclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroatomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromatico biciclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroatomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; en el que dicho grupo heteroarilo monociclico de cinco o seis miembros o dicho grupo heteroarilo biciclico de nueve o diez miembros puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable; y "heterocicloalquilo" es cualquier estructura de anillo monociclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o siete miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroatomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillo biciclico, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromatico de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroatomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; en el que dicho grupo heterocicloalquilo de cinco a siete miembros o dicho grupo heterocicloalquilo de nueve a diez miembros puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/041487.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: REITZ, ALLEN, B., LUO, CHI, ROSS, TINA M., PARKER,MICHAEL H, STROBEL,ERIC,D, REYNOLDS,CHARLES,H, TOUNGE,BRETT,A, HUANG,YIFANG, BAXTER,Ellen,E.

Fecha de Publicación: 10 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 24 de Octubre de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D213/73 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales insustituidos amino o imino.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2360957_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a nuevos derivados de 2-amino-3,4-dihidro-pirido[3,4-d]pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro congnitivo leve, senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la β-secretasa, también conocida como enzima de escisión amiloide del sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes de EA sufren déficit de la cognición y pérdida de memoria, así como problemas conductuales tales como ansiedad. Más del 90% de los afectados por EA tienen una forma esporádica del trastorno, mientras que menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas de 65 años de edad tienen EA, mientras que a la edad de 85, 1 de cada dos individuos están afectados por EA. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años y los pacientes con EA requieren muchos cuidados, bien en una institución de residencia asistida, que es muy costoso, o bien proporcionados por los miembros de la familia. Con el creciente número de ancianos en la población, la EA es un problema médico cada vez mayor. Las terapias disponibles actualmente para la EA simplemente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de conducta asociados con esta enfermedad.

Las características patológicas fundamentales en el cerebro de los pacientes de EA son las marañas neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloide que se forman por la agregación del péptido β-amiloide1-42 (A~β1-42). El A~β1-42 forma oligómeros y después fibrillas, y, al final, placas de amiloide. Se cree que las fibrillas son especialmente neurotóxicas y pueden producir la mayor parte del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. El La β-secretasa (BACE) escinde el extremo N del Aβ1-42 y, después, la β-secretasa escinde el extremo C terminal. Además del Aβ1-42, la β-secretasa también libera Aβ1-40, que es el producto de escisión predominante, así como Aβ1-38 y Aβ1-43. Por tanto, cabría esperar que los inhibidores de la BACE prevengan la formación de Aβ1-42 y serían potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de la EA.

LARNER A. J.; Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol, 14, nº 10, 2004, páginas 1403-1420 revisa brevemente la biología de las enzimas secretasas (alfa, beta y gamma) que metabolizan la proteína precursora del amiloide, vías que se piensa que son cruciales en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Los documentos WO 2006/017836 (JANSSEN PHARMACEUTICA, NV), WO 2006/024932 (JANSSEN PHARMACEUTICA, NV) y WO 2006/017844 (JANSSEN PHARMACEUTICA, N.V.) divulgan nuevos derivados de 2amino-3,4-dihidro-quinazolina, composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, la senilidad y/o la demencia.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en el que a es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, 5 alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro y ciano;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol5-ona);

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

b es un número entero de 0 a 4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-O-aralquilo, cicloalquilo, -alquilcicloalquilo C1-4, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo y -CH2CH2-O-CH2CH2-OCH2CH2-O-CH2CH2-OH;

en el que RL, RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, t-butoxicarbonilo-y aralquilo;

en el que el alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi alcoxi C1-4, -C(O)Oalquilo C1-4, NRARB, -NRL-C(O)O-alquilo C1-4 y –NRL-SO2-NRARB;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxo, flúor, cloro, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-8, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene a menos un átomo de nitrógeno y, además, que contiene, opcionalmente, de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo está saturado, parcialmente insaturado o aromático;

en el que anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, -alquilo C1-4-CO2H, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo C4-8, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

en el que el sustituyente fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-8, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo C1-4, aralquilo C1-4, alquilo C1-4-carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo-alquilo C1-4, alquilo C1-4-heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo;

en el que grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en la que

a es un número entero de 0 a 1;

L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R1 se selecciona del grupo que consiste en –cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

10 en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro y ciano;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi,

15 alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

20 consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

b es un número entero de 0 a 4;

25 R3 se selecciona del grupo que consiste en R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-O-aralquilo, cicloalquilo, -alquilcicloalquilo C1-4, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo y -CH2CH2-O-CH2CH2-OCH2CH2-O-CH2CH2-OH;

**(Ver fórmula)**

en el que RL, RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, t-butoxicarbonilo-y aralquilo;

en el que el alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alcoxi C1-4 -C(O)Oalquilo C1-4, NRARB, -NRL-C(O)O-alquilo C1-4 y NRL-SO2-NRARB; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxo, flúor, cloro, hidroxi, carboxi, C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-8, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -alquilo C1-4C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S-alquilo C1-4, -C(O)-N(RCRD)2, -alquilo C1-4-C(O)-N(RCRD)2, -NRC-C(O)-alquilo C1-4, SO2-N(RCRD), alquilo C1-4-SO2-N(RCRD)2, fenilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el halógeno no esté unido a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino;

como alternativa, R6 y R7 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros; en el que el heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos oxo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo;

es –alquilo C1-6-; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C2-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquenilo C3-6, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-N RERF, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y –alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4;

en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alilo, alcoxi C1-8, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-8, -alquilo C1-4O-arilo, -alquilo C1-4-O-aralquilo, alquilo C1-4-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-O-C(O)-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-OC(O)-O-cicloalquilo C1-8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1]dioxol-4ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), αciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo;

en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en flúor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

R10

y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquilo C1-4-NRJRK, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, ácido C2-6dialcanoico y -alquilo C1-4-C(O)O-RJ;

en el que RJ y RK, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

como alternativa, R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y además, opcionalmente, que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, cicloalquilo, -alquilo C1-4cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, -C(O)-Calquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), aralquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1-,4dihidro-tetrazol-5-ona);

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, -C(O)O-alquilo C1-6 y –C(O)-alquilo C1-4-Oalquilo C1-4;

y en la que

“arilo” es un anillo aromático completamente conjugado;

“cicloalquilo” es cualquier sistema de anillo de tres a dieciséis miembros, estable, monocíclico, bicíclico, policíclico, en puente o unido en espiro, saturado.

“heteroarilo” es cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; en el que dicho grupo heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros o dicho grupo heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable; y

“heterocicloalquilo” es cualquier estructura de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S; en el que dicho grupo heterocicloalquilo de cinco a siete miembros o dicho grupo heterocicloalquilo de nueve a diez miembros puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

a es un número entero de 0 a 1;

L1 es –O-;

R1 se selecciona del grupo compuesto por fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxifenilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciclohexilo, (S)-ciclohexilo, (R)-ciclohexilo, isopropilo, (S)isopropilo, (R)-isopropilo, (S)-isobutilo, 1-(2-hidroxi-etilo), 1-(S)-(1-(R)-hidroxi-etilo), 1-(2-metoxi-etilo), 1-(2isopropiloxi-etilo), 1-(S)-(1-(R)-benciloxi-etilo), (S)-(2-benciloxi-etilo), 4-tetrahidropiranilo, (S)-4-tetrahidropiranilo y (S)-4-tetrahidropiranilo-metilo.

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

en el que b es un número entero de 0 a 3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, n-propilo, isobutilo, t-butilo, 1-(2-hidroxi-etilo), 1-(2

10 benciloxi-etilo), 1-(3-hidroxi-n-propilo), 1-(2-metoxi-etilo), 1-(2-t-butoxi-etilo), 1-(3,3-dimetil-n-butilo), 1-(3-metil-buten2-ilo), 1-(2-propen-2-ilo), ciclohexilo, ciclohexilo-metilo, ciclohexilo-etilo; bencilo, 5-(3-t-butil-isoxazolil)-metilo, 5-(3ciclohexil-4,5-dihidro-isoxazolil)-metilo, 5-(3-t-butil-4,5-dihidro-isoxazolil)-metilo, 5-(2-(2,2-dimetil-n-propil)-4,5dihidro-isoxazolil)-metilo y 4-(1-ciclohexilmetil-1,2,3-triazolil)-metilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste 1-(2-etoxicarbonil-etilo), 1-(2-metoxi-etilo), 1-(2-carboxi-etilo), 1-(2-hidroxi

15 etilo), 1-(2-t butoxicarbonilamino-etilo), 1-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etilo), 1-(2-t-butoxi-etilo), 1-(2-amino-etilo), 1-(2dimetilamino-etilo), 1-(2-aminosulfonilamino-etilo), 1-(1-(R)-metil-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(S)-metil-2-hidroxi-etilo), 1-(1(R)-isopropil-2-hidroxi-etilo), isopropilo, 1-(3-etoxi-n-propilo), 2-(1,3-dihidroxi-n-propilo), 1-(2,2-dimetil-n-propilo), 1(2,2-dimetil-3-hidroxi-n-propilo), isobutilo, 1-(4-carboxi-n-butilo), 3-n-pentilo, isobutilo, t-butilo, 1-(3,3-dimetil-n-butilo), ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, 4-ciano-ciclohexilo, 4-(5-(1,2,3,4-tetrazolil))-ciclohexilo, 4-etoxi-carbonil-ciclohexilo,

cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexilo), cis-(4-carboxi-ciclohexilo), trans-(4-metoxi-carbonil-ciclohexilo), trans-(4-carboxiciclohexilo), 4-fluorobencil, fenil-etilo, 1-(3-fenil-n-propilo), ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, 2-adamantilo, 5(1,2,3,4-tetrazolil)-metilo, 2-imidazolil-metilo, 2-(1-metil-4,5-dicloro-imidazolil)-metilo, 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 4-piridil-etilo, 3-(1,2,4-triazolil)-metilo, 1-(2-(1-pirrolidinil)-etilo), 4-imidazolil-metilo, 2-(1-metilimidazolilo), 2-(1-metil-imidazolil)-metilo, 2-furil-metilo, 2-(R)-tetrahidrofuril-metilo, 2-tienil-metilo, 3-tienil-metilo, 3(1,1-dioxo-tetrahidro-tienilo), 2-tiazolil-metilo, 5-tiazolil-metilo, 1-(2-(4-morfolinil)-etilo), 1-(3-(4-morfolinil)-n-propilo), 4-(1-t-butoxicarbonil-piperidinilo), 5-(2,2-dimetil-1-dioxanilo), -CH((R)-isopropil)-CH2OH, 2-(S)-(1-hidroxi-3-t-butoxi-npropilo), 1-(R)-(1-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazolil))-2-t-butoxi)-etilo, 1-(1-(5-(R)-1,2,3,4-tetrazolil)-2-t-butoxi)-etilo y CH2CH2O-CH2CH2OCH2CH2-O-CH2CH2-OH;

Como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolinilo, 1-(2-(S)-hidroximetil-pirrolidinilo), 1-(2-(R)hidroximetil-pirrolidinilo), 1-(2-(S)-carboxi-pirrolidinilo), 1-(2-(S)-carboxi-octahidroindolilo), 1-(4-t-butil-1,2,3-triazolilo), 1-(4-(3,3-dimetil-n-propilo)-1,3-triazolilo), 1-(4-ciclohexil-1,2,3-triazolilo), 1-(4-hidroximetil-1,2,3-triazolilo), 1-(4-(2piridilo)-1,2,3-triazolilo), 1-(4-metil-piperazinilo), 1-(4-fenil-piperidinilo), 1-(4-hidroxietil-piperidinilo), 1-(4-hidroxi-4-(3trifluorometilfenil)-piperidinilo), 1-(2-(S)-carboximetil-piperidinilo) y 1-(2-(S)-carboxi-piperidinilo).

R6 es hidrógeno;

R7 se selecciona del grupo constituido por ciclohexilo y t-butoxi;

como alternativa, R6 y R7 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en 3-(1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona) y 1-(1,3diaza-espiro[4,5]decan-2,4-diona);

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno`, metilo y ciclohexilo;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH2-OH)-, -CH-((R)-CH2-OH-, -CH-((S)-CH2-OH)-, -CH(CH2O-t-butilo)-, -CH((R)-CH2-O-t-butilo)-, -CH((S)-CH2-)-t-butilo)-, -CH(CH2-O-bencilo)-, -CH((S)-CH2-O-bencilo)-, CH((R)-CH2-O-bencilo)-, -CH(bencilo)-, -CH((R)-bencilo)-y -CH((S)-bencilo)-.

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo y bencilo.

R10 es hidrógeno;

R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CH-(CH3)-CH2OH, -CH-((R)-CH3)-CH2OH, -CH-((S)-CH3)CH2OH, ácido 2-(S)-pentanoico y ácido 2-(R)-pentanoico;

como alternativa, R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en 1-piperidinilo y 4-morfolinilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, 5-(1-bencil-1,3,4-tetrazolilo), 4-(1-bencil-10,2,5-(1,2,3,4-tetrazolilo)) 5-(1,2,3,4-tetrazolilo), 1-piperidinil-metilo y 4-morfolinil-metilo;

R15

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, isopropil-carbonilo, n-butil-carbonilo y metoxi-metil-carbonilo-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

a es un número entero de 0 a 1;

L1 es –O-;

R1 se selecciona del grupo compuesto por fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxifenilo;

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, (S)-ciclohexilo, isopropilo, (S)-isopropilo y (S)-4tetrahidropiranilo;

L2 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y -CH2-CH2-;

R3 se selecciona del grupo que consiste en y

**(Ver fórmula)**

5 R4 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, 1-(2-hidroxi-etilo),

1-(2-benciloxietilo) y 1-(3-hidroxi-n-propilo); R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en ciclohexilo, isopropilo, 3-n-pentilo, 4carboxi-ciclohexilo, cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexilo), cis-(4-carboxi-ciclohexilo), trans-(4-metoxi-carbonilciclohexilo), 2-adamantilo y -CH((R)-isopropil)-CH2-OH;

10 R6 es hidrógeno; R7 es t-butoxi; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

se selecciona del grupo que consiste en -CH-((R)-CH2-OH)-, -CH-((S)-CH2OH)-, -CH((S)-CH2-O-bencilo)-y CH((R)-CH2-O-bencilo)-; 15 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R15 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que a es un número entero de 0 a 1;

20 L1 es –O-; R1 se selecciona del grupo compuesto por fenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxifenilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en (S)-ciclohexilo, isopropilo, (S)-isopropilo y (S)-4-tetrahidropiranilo; L2 es -CH2-CH2-; R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, 1-(2-hidroxi-etilo) y 1-(2-benciloxietilo); R5

se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, 4-carboxi-ciclohexilo, cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexilo) y 5 cis-(4-carboxi-ciclohexilo); R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; A1 se selecciona del grupo que consiste en -CH-((R)-CH2-OH) y -CH((S)-CH2-O-bencilo)-; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R15 es hidrógeno; 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que a es 1; L1 es –O-; R1 es fenilo; 15 R2 se selecciona del grupo que consiste en (S)-ciclohexilo, (R)-ciclohexilo, (S)-isopropilo, (R)-isopropilo, 1-(S)-(1(R)-hidroxi-etilo), 1-(S)-(1-(R)-benziloxi-etilo) y (S)-4 tetrahidropiranilo; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2-CH2-y -CH2CH2CH2-; R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, isobutilo, 1-(2-hidroxi-etilo), 1-(3,3-dimetil-n-butilo), 1-(2-metoxi-etilo), 1-(2-t-butoxi-etilo), ciclohexilo, ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo, bencilo, 5-(3-t-butil-isoxazolil)metilo y 5-(3-t-butil-4,5-dihidro-isoxazolil)-metilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, isobutilo, t-butilo, 1-(2-metoxietilo), 1-(2-hidroxi-etilo, 1-(2-tbutoxi-etilo), 1-(3-etoxi-n-propilo), 1-(2,2-dimetil-3-hidroxi-n-propilo), 1-(1,1-dimetilo-2-hidroxi-etilo), 1-(2,2-dimetilo-npropilo), 1-(3,3-dimetil-n-butilo), 4-fluorobencilo, ciclopropilo-metilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo)-metilo, 2-imidazolilo-metilo, 5-tiazolilo-metilo, 2-piridilo-metilo, 4-piridilo-metilo, 2-tienilo-metilo, 3-tienilo-metilo, 3-(1,2,4-triazolilo)-metilo, 2-(1metilo-imidazolilo)-metilo, 2-(1-metilo-4,5-dicloro-imidazolilo)-metilo, 1-(2-(4-morfolinilo)-etilo), 2-(R)-tetrahidrofurilometilo,1-(R)-(1-(3-(5-metilo-1,2,4-oxadiazolilo))-2-t-butoxi)-etilo, 1-(1-(R)-metilo-2-hidroxi-etilo), 1-(1-(S)-metilo-2hidroxi-etilo), 1-(2-t-butoxicarbonilo-amino-etilo), 1-(2-aminosulfonilamino-etilo), 1-(4-t-butoxicarbonilo-piperidinilo) y CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-OH;

Como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en 1-(2-(S)-carboxi-octahidroindolilo), 1-(2-(S)-carboxi-piperidinilo), 1-(2-hidroxietil-piperidinilo), 4-morfolinilo, 1-(4-t-butil-1,2,3-triazolilo) y 1-(4-ciclohexil-1,2,3-triazolilo);

R6 y R7 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 3-(1-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona) y 1-(1,3-diaza-espiro[4,5]decan-2,4-diona);

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno`, metilo y ciclohexilo;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH((R)-CH2-O-t-butilo)-, -CH((S)-CH2-O-t-butilo)-, -CH((S)-CH2O-bencilo)-y -CH((R)-CH2-O-bencilo)-;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno`, metilo e isopropilo;

R10 es hidrógeno;

R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CH-(CH3)-CH2OH, -CH-((R)-CH3)-CH2OH, -CH-((S)-CH3)CH2OH, ácido 2-(S)-pentanoico y ácido 2-(R)-pentanoico;

Como alternativa, R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en 1-piperidinilo y 4-morfolinilo;

R12

se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, 5-(1-bencil-1,2,3,4-tetrazolilo), 4-(1-bencil-1,2,3,4(1,2,3,4-tetrazolilo)) 5-(1,2,3,4-tetrazolilo), 1-piperidinil-metilo y 4-morfolinil-metilo.

R15 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I-O)

**(Ver fórmula)**

en la que a es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que

consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R1 se selecciona del grupo que consiste en –cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro y ciano;

5 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está

10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

15 b es un número entero de 0 a 4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

20 R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-o-aralquilo, alquilo C1-4-NRARB, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

en el que RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste 25 en hidrógeno, alquilo C1-4 y aralquilo;

en la que alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi y carboxi;

como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y además, opcionalmente, que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1-4dihidro-tetrazol-5-ona);

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo C1-4, aralquilo C1-4, alquilo C1-4-carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo-alquilo C1-4, alquilo C1-4-heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo;

en el que alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -alquilo C1-4C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S-alquilo C1-4, -C(O)-N(RCRD)2, -alquilo C1-4-C(O)-N(RCRD)2, -NRC-C(O)-alquilo C1-4, SO2-N(RCRD), alquilo C1-4-SO2-N(RCRD)2, fenilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el halógeno no esté unido a un alquilo C1-10, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo;

RERF

, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y –alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4;

en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor , cloreo, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alilo, alcoxi C1-3, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-8, -alquilo C1-4-Oarilo, -alquilo C1-4-O-aralquilo, alquilo C1-4-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-O-C(O)-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-OC(O)-O-cicloalquilo C1-8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), αciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo;

en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R10

en el que RJ y RK, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por la β-secretasa en un sujeto que lo necesite.

9. Un compuesto de fórmula (CI)

**(Ver fórmula)**

en la que a es un número entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-y en el que R0 se selecciona del grupo que consiste

en hidrógeno y alquilo C1-4;

R1 se selecciona del grupo que consiste en –cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro y ciano;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-45 cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

10 hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

b es un número entero de 0 a 4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

20 en el que RL, RA y RB, cada vez, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, t-butoxicarbonilo-y aralquilo;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxo, flúor, cloro, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-8, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C14, dialquilamino C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -alquilo C1-4C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S-alquilo C1-4, -C(O)-N(RCRD)2, -alquilo C1-4-C(O)-N(RCRD)2, -NRC-C(O)-alquilo C1-4, SO2-N(RCRD), alquilo C1-4-SO2-N(RCRD)2, fenilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el halógeno no esté unido a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo;

RERF

, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y –alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4;

en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

C(O)-O-cicloalquilo -8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1]dioxol-4ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), αciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo;

en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que el grupo cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en flúor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

R10

en el que RJ y RK, cada vez, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (CI) en la que

**(Ver fórmula)**

a es un número entero de 0 a 1;

L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

5 R1 se selecciona del grupo que consiste en –cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halógeno, nitro y ciano;

10 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está

15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

L2 se selecciona del grupo que consiste en –(CH2)b-;

20 b es un número entero de 0 a 4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-o-aralquilo, alquilo C1-4-NRARB, cicloalquilo, -alquilo 25 C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4heterocicloalquilo;

en el que RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste

en hidrógeno, alquilo C1-4 y aralquilo;

en la que alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi y carboxi;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

con la condición de que el halógeno no esté unido a un alquilo C1-10, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo;

RERF

, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y –alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4;

en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, –C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con flúor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona);

con la condición de que el cloro no esté unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alilo, alcoxi C1-8, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-8, -alquilo C1-4-Oarilo, -alquilo C1-4-O-aralquilo, alquilo C1-4-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-O-C(O)-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-OC(O)-O-cicloalquilo C1-8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), αciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo;

en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en flúor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona);

R10

en el que RJ y RK, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

Antecedentes de la invención

Reivindicaciones:

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Un compuesto de formula (I) Fórmula en la que a es un numero entero de 0 a 1;