DERIVADOS DE 1-PIPERIDÍN-4-IL-4-PIRROLIDÍN-3-IL-PIPERAZINA SUSTITUIDOS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo,

una forma estereoquímica­ mente isómera del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en donde: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2 entonces n es 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0 ó 1; Q es O o NR 3 ; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR 3 -; cada R 3 , independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo; cada R 1 , independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de Ar 1 , Ar 1 -alquilo y di(Ar 1 )alquilo; R 2 es Ar 2 , Ar 2 -alquilo, di(Ar 2 )-alquilo, Het 1 o Het 1 -alquilo; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar 3 )amino, mono- y di(Ar 3 alquil)amino, mono- y di(Het 2 )amino, mono- y di(Het 2 alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar 3 , Ar 3 -oxi, Ar 3 carbonilo, Het 2 , Het-oxi y Het 2 -carbonilo; Ar 1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar 2 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mo­ no- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar 3 Ar 3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar 1 carboniloxialquilo, Ar 1 alquiloxicarbonilo, Ar 1 alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het 1 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazoli­ lo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piri­ dazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofura­ nilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical heterocíclico en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, oxo y alquilo; Het 2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotriazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triazaciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar 1 , Ar 1 alquilo, Ar 1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar 1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino

Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de 1-piperidin-4-il-4-pirrolidin-3-il-piperazina sustituidos que tienen actividad antagonista de neuroquinina, en particular actividad antagonista NK1, actividad antagonista combinada NK1/NK3 y actividad antagonista combinada NK1/NK2/NK3, su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria y nocicepción.

Antecedentes de la Invención Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Las mismas comparten la secuencia C-terminal común Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Se cree que las taquiquininas liberadas por las terminaciones de los nervios sensoriales periféricos están implicadas en la inflamación neurógena. En la médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquiquininas principales son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores de neuroquinina distintos, denominados NK1, NK2, NK3, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales acerca de receptores clonados sugieren una fuerte interacción cruzada funcional entre las tres taquiquininas y sus receptores de neuroquinina correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).

Diferencias de especies en la estructura de los receptores NK1 son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con la especie de los antagonistas NK1 (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (4):551-599 (1994)). El receptor NK1 humano se asemeja estrechamente al receptor NK1 de los cobayos y jerbos, pero difiere acusadamente del receptor NK1 de los roedores. El desarrollo de antagonistas de neuroquinina ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría anticiparse que son metabólicamente demasiado lábiles para poder ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN&P 8 (1):5-23 (1995)).

Las taquiquininas están implicadas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Se encuentran en desarrollo antagonistas de la neuroquinina para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción, y nocicepción. En particular, los antagonistas NK1 tienen un alto potencial terapéutico en emesis y depresión, y los antagonistas NK2 tienen un alto potencial terapéutico en los tratamientos del asma. Los antagonistas NK3 parecen jugar un papel en el tratamiento de dolor/inflamación (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.

Esquizofrenia Se ha demostrado recientemente que el antagonista NK3 SR142801 (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en los pacientes esquizofrénicos sin afectar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores NK1 causa ansiedad, sucesos estresantes que evocan niveles elevados de sustancia P (SP) en plasma y se ha informado que los antagonistas NK1 son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista NK1 de Merck, MK869 exhibe efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no eran concluyentes debido a una alta tasa de respuesta al placebo. Además, se ha demostrado que el antagonista NK1 de Glaxo-Welcome (S)-GR205.171 aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, pero no en el cuerpo estriado (Lejeune et al., Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por esta razón se ha supuesto que el antagonismo NK3 en combinación con antagonismo NK1 podría ser beneficioso contra los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.

Ansiedad y Depresión La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna, con una prevalencia alta y todavía creciente, particularmente entre los miembros más jóvenes de la población. Se estima actualmente que las tasas de prevalencia de por vida de la depresión Mayor (MDD, DSM-IV) son 10-25% para las mujeres y 5-12% para los hombres, por lo cual en aproximadamente el 25% de los pacientes la MDD es recurrente de por vida, sin recuperación plena inter-episodios y superpuesta a trastornos distímicos. Existe una alta co-morbilidad de depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una fuerte asociación con el abuso de drogas y alcohol. Teniendo en cuenta el hecho de que la depresión afecta fundamentalmente a la población entre los 18 y 44 años, v.g. la población más productiva, es obvio que la misma impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad entera.

Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de un fármaco ideal (eficacia terapéutica y profiláctica alta, comienzo de acción rápido, seguridad totalmente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética simple y favorable) o carece de efectos secundarios, lo cual limita de uno u otro modo su uso en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.

Dado que no existe en el momento actual ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda contrarrestar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.

Varios hallazgos indican la implicación de la SP en los estados de ansiedad relacionados con el estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la clásica reacción de "lucha o huida", caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular va acompañada por una respuesta de comportamiento observada en los roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas NK1 administrados por vía central son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas NK1 para inhibir el golpe inducido por SP (o por electrochoque; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en los jerbos el golpe juega un papel como señal de alerta o alarma a los miembros de la misma especie.

El receptor NK1 está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los caminos de procesamiento cerebral del temor, con inclusión de la amígdala, el hipocampo, el septo, el hipotálamo, y la sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, se libera centralmente sustancia P en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos, y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar involucrada en la ansiedad, el temor, y las perturbaciones emocionales que acompañan a trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En respaldo de este criterio, pueden observarse cambios en el contenido de sustancia P en regiones discretas del cerebro en respuesta a estímulos estresantes (Brodin et al., Neuropeptides 26:252-260 (1994)).

La inyección central de miméticos de la sustancia P (agonistas) induce una gama de alteraciones defensivas conductuales y cardiovasculares que incluyen aversión a lugares acondicionados (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354-356 (1988)), respuesta acústica potenciada de sobresalto (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), vocalizaciones de angustia, comportamiento de escape... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímica

mente isómera del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en donde: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2 entonces n es 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0 ó 1; Q es O o NR3; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; cada R3, independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo; cada R1, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)alquilo; R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)-alquilo, Het1 o Het1-alquilo; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono-y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono-y di(alquilcarbonil)amino, mono-y di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3carbonilo, Het2, Het-oxi y Het2-carbonilo; Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de halo, nitro, amino, mono-y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 carboniloxialquilo, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical heterocíclico en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, oxo y alquilo; Het2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotriazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triazaciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquilo, Ar1 alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono-y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación1 en el que: n es un número entero, igual a 1; m es un número entero, igual a 1; p es un número entero igual a 1 ó 2; q es un número entero igual a 0; Q es O; X es un enlace covalente; R1 es Ar1-alquilo; R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)alquilo o Het1; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es CN o nitro; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente cada radical en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo e hidroxi; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, mono-y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono-y

di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, adamantilo, Ar3, Het2 y Het2-carbonilo-; Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos radicales halo; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo y alquiloxi; Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de alquiloxi, Ar1 alquiloxicarbonilo, Ar1 alquiloxialquilo, alquilo, halo y ciano; Het1 es piridinilo o un radical bicíclico heterocíclico seleccionado del grupo de quinoxalinilo, indolilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; pudiendo estar cada radical heterocíclico sustituido opcional-mente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo y alquilo; Het2 es un radical monocíclico heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, quinoxalinilo, indolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo;

o el radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triaza-ciclopenta[f]azulenilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada radical con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1 alquiloxialquilo, halo, alquilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1 carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo e hidroxi.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es Ar1metilo y está unido a la posición 2 o R1 es Ar1 y está unido a la posición 3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el resto R2-X-C(=Q)- es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque p es

1.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque Y es C(=O)-.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Alk es un enlace covalente.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque L es Het2.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto se selecciona del grupo constituido por

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

and

**(Ver fórmula)**

10 10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso como medicamento.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 para uso como medicamento oralmente activo y con penetración central.

12. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para la fabricación de un medicamen

15 to para tratamiento de esquizofrenia, emesis, ansiedad, depresión, síndrome de intestino irritable, alteraciones de los ritmos circadianos, dolor, inflamación neurógena, asma, trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria, y nocicepción.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 14, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones

5 1-9.

16. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I") en el cual un compuesto intermedio de Fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de Fórmula (III), en donde los radicales R2, X, Q, R1, m, n, p y q son como se define en la reivindicación 1:

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I') en el cual un compuesto final de Fórmula (I") se hidrogena en condiciones reductoras, en donde los radicales R2, X, Q, R1, m, n, p y q son como se define en la reivindicación 1:

18. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I') que comprende