Un derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexenona representada por la siguiente fórmula (1):

en la que R 1 , R 2 y R 3 representan cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y X representa un grupo alquenileno o alquileno lineal o ramificado de C10-C28, para su uso en el tratamiento o prevención de neuropatía diabética

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico contra la neuropatía diabética.

Antecedentes de la invención

La diabetes es una enfermedad compleja causada por hiperglucemia. Como tratamiento esencial, se controla el nivel de 5 azúcar en la sangre, en la mayoría de los casos con una inyección de insulina. Lo que es realmente problemático para aquellos que sufren de diabetes es sin embargo, el avance de complicaciones de la diabetes. Entre dichas complicaciones de la diabetes se conocen la retinopatía diabética, nefropatía diabética, angiopatía diabética y neuropatía diabética. Para prevenir la aparición de complicaciones diabéticas o retardar su avance, es necesario un control del azúcar en la sangre apropiado a lo largo de un prolongado período de tiempo. Se sabe que cuanto más 10 prolongado es el período de padecimiento, mayor es la incidencia de complicaciones diabéticas.

Entre los factores causantes de dichas complicaciones de la diabetes, se puede mencionar una aceleración anormal de la ruta metabólica de polialcohol (K.H. Gabbay, N. Engl. J. Med. 288,831 (1973)). La enzima que controla esta ruta metabólica de polialcohol es aldosa reductasa (AR). Actualmente, está muy extendida la utilización de un inhibidor de AR como remedio contra la neuropatía diabética. Las complicaciones diabéticas tienen lugar no solamente por un factor 15 sino por una encadenación de diversos factores a lo largo de un prolongado período de tiempo, de manera que no se puede contemplar un medicamento que presente un solo mecanismo de acción como remedio absoluto.

Uno de los objetos de la presente invención consiste por lo tanto en proporcionar un nuevo agente preventivo y/o terapéutico contra la neuropatía diabética.

Descripción de la invención 20

Teniendo en cuenta lo mencionado, los autores de la presente invención han realizado una exhaustiva investigación sobre compuestos moleculares inferiores capaces de proteger la función del nervio periférico frente a las lesiones producidas por la diabetes. Como resultado, se ha observado que los alcoholes de cadena larga que tienen una cadena principal de ciclohexenona representados por la fórmula (1) que se indica a continuación, poseen una excelente acción de protección de la función del nervio periférico, por lo que han completado la presente invención. 25

Por otra parte, la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar neuropatía diabética, que comprende el derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexanona y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Asimismo, la presente invención consiste en proporcionar el uso del derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexanona para la fabricación de un agente preventivo y/o terapéutico contra la neuropatía diabética. 30

Asimismo, la presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar la neuropatía diabética, que comprende la administración del derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexanona.

Mejor modo de realización de la presente invención

En la presente invención, se proporciona por tanto un remedio contra la neuropatía diabética que comprende un derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexanona representado por la siguiente fórmula (1): 35

[en la que R1, R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno un grupo metilo y X representa un grupo alquenileno o alquileno de C10-C28 lineal o ramificado.

En los derivados alcohólicos de cadena larga de ciclohexenona representados por la fórmula (1), X representa un grupo alquenileno o alquileno de C10-C28 lineal o ramificado. El grupo alquenileno o alquileno ramificado contiene, como 40 cadena lateral, un grupo alquilo de C1-C10. Entre los ejemplos de grupo alquilo como cadena lateral se incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Entre ellos, es particularmente preferible un grupo metilo.

La sustitución de la cadena lateral para un grupo alquenileno o alquileno lineal o ramificado (que significa una estructura alqueno que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono) está preferiblemente en la posición 3- y/o 7. Como X, son preferibles grupos alquileno de C10-C28 lineales, siendo preferibles en particular grupos alquileno de C10-C18 lineales.

R1, R2 y R3 representan independientemente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Más 5 preferiblemente, el menos uno de ellos representa un grupo metilo.

El compuesto representado por la fórmula (1) antes descrita puede existir como una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato del mismo. El compuesto (1) tiene varios isómeros y la presente invención abarca también dichos isómeros.

El derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexenona representado por la fórmula (1) puede prepararse por ejemplo 10 con arreglo a los siguientes Proceso A o Proceso B.

[Proceso A]

[en la que R1a, R2a y R3a representan independientemente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo siempre y cuando al menos uno de ellos representa un grupo metilo. Ph se refiere a un grupo fenilo y X, R1, R2 y R3 15 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente].

Descrito específicamente, el compuesto (1) está disponible a través de la reacción de ciclohexenona (2) o 2-ciclohexen-1-ona sustituido con metilo (3) con una sal de ácido fenilsulfínico en presencia de un ácido, la reacción del compuesto resultante (4) con etilen glicol, la reacción del derivado cetal resultante (5) con -halogenoalcanol o -halogenoalquenilo, y el tratamiento del compuesto resultante (6) con un ácido para eliminar el grupo protector. 20

El 2-ciclohexen-1-ona sustituido con metilo (3) aquí utilizado como material prima está disponible a través de la reacción de ciclohexanona sustituida con metilo con un haluro de trialquilsililo en presencia de butil litio, seguido de la oxidación en presencia de un catalizador de paladio.

La reacción de ciclohexenona (2) o 2-ciclohexen-1-ona sustituida con metilo (3) con una sal de ácido fenilsulfínico, por ejemplo, fenilsulfonato sódico, se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido 25 sulfúrico o ácido fosfórico, a entre 0ºC y 100ºC, durante 5 a 40 horas.

Entre los -halogenonalcanoles que se hacen reaccionar con el derivado de cetal (5), es preferible un -bromoalcanol. La reacción entre el derivado de cetal (5) con el -halógenoalquenol se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un compuesto metálico como butil litio, en condiciones de una baja temperatura.

La eliminación del fenilsulfonilo y los grupos protectores de cetal del compuesto (6) así obtenido se lleva a efecto preferiblemente haciéndolo reaccionar con un ácido como por ejemplo ácido paratoluensulfónico.

[Proceso B]

[en la que X1 representa un grupo alquenileno o alquileno de C9-C27, Ac representa un grupo acilo y R1, R2, R3 y Ph 5 tienen los mismos significados que se han descrito antes.

Descrito específicamente, se puede obtener el compuesto (1a) por reacción del compuesto (7) [disponible por ejemplo, con arreglo a Tetrahedron, 52, 14891-14904 (1996)] con -bromoalcohol (8), eliminando el grupo fenilsulfonilo del compuesto (9) resultante, protegiendo el grupo hidroxi del compuesto resultante (10), por oxidación del compuesto resultante (11) y a continuación eliminando el grupo protector hidroxi del compuesto (12) resultante. 10

La reacción del compuesto (7) con el -bromoalcanol (8) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un compuesto de metal como butil litio en condiciones de una baja temperatura.

Se elimina el grupo fenilsulfonilo del compuesto (9) por ejemplo, por reacción del compuesto con una sal fosfato, en presencia de amalgama de sodio.

Entre los grupos protectores de hidroxi del compuesto (10) es preferible un grupo acetilo. La reacción de protección se 15 lleva a cabo por ejemplo por reacción del compuesto (10) con un anhídrido acético.

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1. Un derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexenona representada por la siguiente fórmula (1):

en la que R1, R2 y R3 representan cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y X representa un grupo alquenileno o alquileno lineal o ramificado de C10-C28, para su uso en el tratamiento o prevención 5 de neuropatía diabética.

2. El derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexenona según la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética incluye una reducción del índice de conducción del nervio periférico.

3. El derivado alcohólico de cadena larga de ciclohexenona según la reivindicación 2, siendo dicho nervio el nervio ciático. 10