Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I: **Fórmula** en la que n se selecciona entre 0,

1 y 2; m se selecciona entre 0, 1 y 2; Y1 se selecciona entre N y CR5; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; Y2 se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R4 se selecciona entre -NR5C(O)R6 y -C(O)NR5R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; donde R6 se selecciona entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados entre halo, hidroxi, -NR5R5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6-heteroaril C5-10-alquilo C0-4 halo-sustituido, heterociclo C3-8-alquilo C0-4 y heterociclo C3-8alcoxi C0-4; donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; R7 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; y las sales hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención

La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividad quinasa anómala o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que implican una activación anómala de Abl, Bcr-Abl, Bmx, BTK, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK, IKK, JNK11, JNK22, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR, PKA, PKC, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2, SAPK2, SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 y TrkB quinasas.

Antecedentes

Las proteínas quinasa representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel principal en la regulación de una amplia diversidad de procesos celulares y que mantienen el control de la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluyen: receptores tirosina quinasas tales como receptor quinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina quinasas no receptoras tales como Abl y la quinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina quinasas tales como c-RAF, sgk, MAP quinasas (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2, SAPK2 y SAPK3. Se ha observado actividad quinasa aberrante en muchas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas nervioso e inmune.

Los nuevos compuestos de la presente invención inhiben la actividad de una o más proteínas quinasa y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con quinasa.

El documento WO 2005/03946 describe compuestos de pirrolo-pirimidina para su uso como inhibidores de quinasa.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: [0006] n se selecciona entre 0, 1 y 2; [0007] m se selecciona entre 0, 1 y 2; [0008] Y1 se selecciona entre N y CR5; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0009] Y2 se selecciona entre O y S; [0010] R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0011] R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0012] R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6

halo-sustituido;

R4 se selecciona entre -NR5C(O)R6 y -C(O)NR5R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

donde R6 se selecciona entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C0-4 y

heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; en los que cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 está

opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados entre halo, hidroxi, -NR5R5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6-heteroaril C5-10-alquilo C0-4 halo-sustituido, heterociclo C3-8-alquilo C0-4 y heterociclo C3-8alcoxi C0-4; donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6;

R7 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-10alquilo C0-4; y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se expone en las reivindicaciones junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto como se expone en las reivindicaciones para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología o sintomatología de la enfermedad, donde la quinasa se selecciona entre Abl, Bcr-Abl, Bmx, BTK, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK, IKK, JNK11, JNK22, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR, PKA, PKC, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2, SAPK2, SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 y TrkB.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la actividad quinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, Bmx, BTK, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK, IKK, JNK11, JNK22, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR, PKA, PKC, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2, SAPK2, SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Definiciones

"Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxi halo-sustituidos, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

"Arilo" se refiere a un conjunto de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo.

"Heteroarilo" es como se ha definido anteriormente para arilo en el que uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.

"Cicloalquilo" se refiere a un conjunto de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

"Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos en el anillo indicados se reemplace por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, S(O)- o -S(O)2-, en el que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.

"Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.

El "Panel de Quinasas" es una lista de quinasas que comprende Abl(humana), Ab1(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK11, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFR, CK2, PDK1, c-kit, Prim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKB, cSrc, PKC, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3 Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKß, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2 BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCK TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Ba, EphA1, PDGFR EphA2, Pim-1, EphA5, PKB,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que n se selecciona entre 0, 1 y 2; m se selecciona entre 0, 1 y 2; Y1 se selecciona entre N y CR5; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; Y2 se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

10 R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R4 se selecciona entre -NR5C(O)R6 y -C(O)NR5R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

donde R6 se selecciona entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 yheterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados entre halo, hidroxi, -NR5R5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6-heteroaril C5-10-alquilo C0-4 halo-sustituido, heterociclo C3-8-alquilo C0-4 y heterociclo C3-8alcoxi C0-4; donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; R7 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; y las sales hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula la:

**(Ver fórmula)**

25 en la que: n se selecciona entre 0 y 1; Y1 se selecciona entre N y CH; Y2 se selecciona entre O y S;

R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido;

R4 se selecciona entre NR5C(O)R6 y -C(O)NR5R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y

donde R6 se selecciona entre aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquil C3-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados entre halo, hidroxi, -NR5R5, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6-heteroaril C5-10-alquilo C0-4 halo-sustituido, heterociclo C3-8-alquilo C0-4 y heterociclo C3-8alcoxi C0-4; donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R3 se selecciona entre metilo y metoxi.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 se selecciona entre -NHC(O)R6 y -C(O)NHR6; donde R6 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados entre trifluorometilo, dimetil-amino, imidazolilo, morfolino, morfolino-metilo, piperazinilo, piperazinil-metilo y pirrolidinil-metoxi; donde dicho imidazolilo, piperazinilo, piperazinil-metilo, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo y hidroxi-etilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado entre: N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-4metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-benzamida; 4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ureido]-N-(4-piperazin-1-ilmetil-3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1-il)-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-metil-3-(2-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilacetilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-imidazol-1-il-5-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-ureido]-benzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida; 4-(2-metil-imidazol-1-il)-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometilbenzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-etil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; 3dimetilamino-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4etil-piperazin-1-il)-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-5-trifluorometil-benzamida; 4-metilN-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-benzamida; 3-[4-(2hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-5-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil3-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-(pirrolidin-2-il-metoxi)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-metoxi5-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-metoxi-5-[3-metil3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-etil-piperazin-1ilmetil)-N-{3-metoxi-5-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-metoxi-5-[3metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida; y N-{3metoxi-5-[3-metil-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-ureido]-fenil}-4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-benzamida.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, en el que la quinasa se selecciona de Abl, Bcr-Abl, Bmx, BTK, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK, IKK, JNK11, JNK22, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR, PKA, PKC, PKD2, ROCK-II, Ros, RskI, SAPK2, SAPK2, SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 y TrkB.

8. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la actividad quinasa de Abl, Bcr-Abl, Bmx, BTK, b-RAF, c-RAF, CSK, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK, IKK, JNK11 , JNK22, Lck, Met, MKK4, MKK6, p70S6K, PAK2, PDGFR, PKA, PKC, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2, SAPK2, SAPK3, SAPK4, SGK, Syk, Tie2 y TrkB contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.