COMPUESTOS RESTRINGIDOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE CGRP.

Compuestos restringidos como antagonistas del receptor de CGRP Antecedentes de la invención El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un péptido de 37 aminoácidos de origen natural identificado por primera vez en 1982 (Amara, S. g. y col., Science 1982, 298, 240-244). Se expresan dos formas del péptido (CGRP y CGRP) que se diferencian en uno y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El péptido se distribuye ampliamente en tanto el sistema nervioso central (SNC) como el periférico (SNP), localizado principalmente en neuronas aferentes y centrales sensoriales y presenta varios efectos biológicos, incluyendo vasodilatación. Cuando se libera de la célula, CGRP se une a receptores acoplados a proteína G de superficie celular específicos y ejerce su acción biológica predominantemente por activación de adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D. R. y col, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. y col, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.). Se han propuesto dos clases de receptores de CGRP, CGRP1 y CGRP2, basándose en las propiedades antagonistas del fragmento peptídico CGRP (8-37) y la capacidad de los análogos lineales de CGRP de activar receptores CGRP2 (Juaneda, C. y col. TiPS 2000, 21, 432 438). Sin embargo, existe falta de pruebas moleculares para el receptor CGRP2 (Brain, S. D. y col., TiPS 2002, 23, 51-53). El receptor CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor de tipo receptor de calcitonina transmembrana 7 (CRLR); (ii) la proteína modificadora de actividad del receptor transmembrana sencillo tipo uno (RAMP 1); y (iii) la proteína componente del receptor intracelular (RCP) (Evans B. N. y col., J Biol Chem 2000, 275, 31438-43). Se requiere RAMP1 para el transporte de CRLR a la membrana plasmática y para unión del ligando con el receptor de CGRP (McLatchie, L. M. y col., Nature 1998, 393, 333-339). Se requiere RCP para transducción de señal (Evans B. N. y col., J Biol Chem 2000, 275, 31438-43). Existen diferencias específicas de especie conocidas en la unión de moléculas pequeñas antagonistas para el receptor de CGRP viéndose normalmente mayor afinidad para antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. y col., TiPS 2002, 23, 51-53). La secuencia de aminoácidos de RAMP1 determina la selectividad de especie, en particular, el resto aminoacídico Trp74 es responsable del fenotipo del receptor humano (Mallee y col J Biol Chem 2002, 277, 14294-8). Se postula que los inhibidores en el nivel de receptor para CGRP son útiles en afecciones patofisiológicas cuando se ha producido una excesiva activación del receptor de CGRP. Algunas de estas incluyen vasodilatación neurogénica, inflamación neurogénica, migraña, cefalea en racimos y otras cefaleas, lesión térmica, choque circulatorio, sofocos menopáusicos y asma. La activación del receptor de CGRP también se ha implicado en la patogénesis de cefalea de migraña (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15 (10): 745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362). Los niveles en suero de CGRP se elevan durante la migraña (Goadsby PJ, y col. Ann Neurol 1990; 28:183-7) y el tratamiento con fármacos antimigraña devuelve los niveles de CGRP a lo normal coincidiendo con alivio de la cefalea (Gallai V. y col. Cephalalgia. 1995; 15:384-90). Las personas con migraña muestran niveles de CGRP basales elevados en comparación con los controles (Ashina M, y col., Pain 2000, 86(1-2):133-8.2000). La infusión de CGRP intravenosa produce cefalea duradera en personas con migraña (Lassen LH, y col. Cephalalgia 2002 Feb; 1:54-61). Estudios preclínicos en perro y rata indican que el bloqueo de CGRP sistémico con el antagonista peptídico CGRP (8-37) no altera la hemodinámica sistémica en reposo ni el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. y col., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Por lo tanto, los antagonistas del receptor de CGRP pueden presentar un tratamiento nuevo para la migraña que evita los inconvenientes cardiovasculares de vasoconstricción activa asociada con agonistas de 5-HT1B/1D no selectivos, triptanos (por ejemplo, sumatriptán). Se han presentado recientemente varias moléculas pequeñas antagonistas del receptor de CGRP no peptídicas. Por ejemplo, documentos WO 04/091514, WO 04/092166, WO 04/092168, WO 97/09046, WO 98/09630, WO 98/56779, WO 01/32649, WO 01/49676, WO 01/32648, WO 00/18764, WO 98/11128 y WO 00/55154. Descripción de la invención La invención abarca compuestos de Fórmula I que son antagonistas de CGRP. La invención también incluye composiciones que incorporan estos compuestos y procedimientos de uso de estos compuestos en tratamiento terapéutico. Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I 2   en la que: A es O o NR 1 con la condición de que cuando A es NR 1 , entonces R 2 no sea hidrógeno; R 1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alquil C1-6-(cicloalquilo C3-7), haloalquilo C1- 6, alquil C1-6(alcoxi C1-6), alquilo C1-6(Ar 1 ), alquilo C1-6(NR 7 R 8 ), N-(R 9 )-pirrolidinilo o N-(R 9 )-piperidinilo; R 2 es hidrógeno, halo o alquilo C1-6; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R 4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R 5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-6, o NR 5 R 6 tomados juntos son R 7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 8 es hidrógeno o alquilo C1-6; o NR 7 R 8 tomados juntos se seleccionan entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, N-(R 9 )piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6; R 10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, isoquinolinilo o N-óxido de isoquinolinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi y fenilo; 3   o R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en R 11 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ar 1 es fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; Ar 4 2 es fenilo, naftilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;   X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo, metilenocarbonilo, etileno o amino(ciano)iminometilo; y Z es N o CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula Ia. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula Ib. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que R 4 es cloro, flúor o metilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que NR 5 R 6 tomados juntos son Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que NR 5 R 6 tomados juntos son   Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que R 11 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, en la que Z es CH. Otro aspecto de la invención es que cualquier posibilidad de las variables A, R 6 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 ,   R 11 , Ar 1 , Ar 2 , X-Y y Z, puede usarse con cualquier posibilidad del resto de las variables. "Alquilo", "hidroxialquilo", "alcoxi" y términos relacionados con un resto alquilo incluyen isómeros lineales y ramificados. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado con al menos un doble enlace. Un término, tal como alquilo C1-6(R) se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de uno a seis carbonos sustituido con el sustituyentes R. Un término, tal como N-(R)-pirrolidinilo indica que el nitrógeno está sustituido con el sustituyente R. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de alquilo mono halosustituido a alquilo perhalo sustituido. "Arilo" incluye sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. "Amino" incluye restos de amina primaria, secundaria y terciaria. "Carbonilo" significa CO. "Oxi" significa -O-. "Aminocarbonilo" significa - N(R)C(=O)-. "Oxicarbonilo" significa -OC(=O)-. "Metilenocarbonilo" significa -CH2C(=O)-. "Amino(ciano)iminometilo" significa -NHC(=NCN)-. La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Son sales farmacéuticamente aceptables aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y a funciones tales como la actividad farmacológica, tales como función como equivalentes farmacéuticos. Estas sales... [Seguir leyendo]

A es O o NR 1 con la condición de que cuando A sea NR 1 entonces R 2 no sea hidrógeno; R 1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, alquil C1-6(cicloalquilo C1-7), haloalquilo C1- 6, alquilo C1-6-(alcoxi C1-6), alquilo C1-6(Ar 1 ), alquilo C1-6(NR 7 R 8 ), N-(R 9 )-pirrolidinilo o N-(R 9 )-piperidinilo; R 2 es hidrógeno, halo o alquilo C1-6; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R 4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R 5 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 6 es hidrógeno, alquilo C1-6, o NR 5 R 6 tomados juntos son R 7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 8 es hidrógeno o alquilo C1-6; o NR 7 R 8 tomados juntos se seleccionan entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, N-(R 9 )piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; R 9 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6; R 10 es fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, isoquinolinilo o N-óxido de isoquinolinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, haloalquilo C16, alcoxi C1-6, hidroxi y fenilo; o R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en 122   cada R 11 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ar 1 es fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; Ar 2 es fenilo, naftilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; X-Y es aminocarbonilo, oxicarbonilo, metilenocarbonilo, etileno o amino(ciano)iminometilo; Z es N o CH; y el carbono que tiene el asterisco está en la configuración (S) o en la configuración (R); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 123   2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el carbono que tiene el asterisco está en la configuración (S). 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 4 es cloro, flúor o metilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que NR 5 R 6 tomados juntos son 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que NR 5 R 6 tomado en su con junto es 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en 124   7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 11 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH. 9. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la migraña.