Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos indicados en la siguiente tabla:

**(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente descripción se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente descripción se refiere además al proceso para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios preparados con él.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El glutamato es el principal neurotransmisor de excitación en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales uniéndos a las mismas y activando así los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas del receptor, el medio por el que los receptores transducen las señales en la célula, y los perfiles farmacológicos.

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una diversidad de sistemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en las neuronas intactas de mamífero provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumento en la hidrólisis de la fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP); activación de guanidilciclasa; aumentos en la formación de guanosin-monofosfato cíclico (cGMP); activación de la fosfolipasa A2; aumentos en la liberación de ácido araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos con apertura por voltaje o por ligandos. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol., 59:55

Por clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados desde mGluR1 hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron, 13:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995). Se produce más diversidad de receptores por medio de la expresión de formas cortadas y empalmadas de forma alternativa de ciertos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS, 89:10331 (1992); Minakami et al., BBRC, 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci., 15:3970 (1995).

Los subtipos de receptor de glutamato metabotrópico pueden subdividirse en tres grupos, grupo I, grupo II y brupo III de mGluR, en base a la homología de la secuencia de aminoácidos, los sistemas de mensajeros secundarios utilizados por los receptores y por sus características farmacológicas. El mGluR del grupo I comprende mGluR1, mGluR5 y sus variantes cortadas y empalmadas de forma alternativa. La unión de los agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular. Los documentos WO2004/014881 y WO2004/014370 describen compuestos que muestran actividad como receptores de glutamato metabotrópicos, en especial en el receptor mGluR5. El documento WO03/053922 describe compuestos de imidazol sustituidos con un resto heteroarilo, descritos como moduladores de mGluR5. El documento WO01/12627 describe compuestos descritos como activos en el receptor de glutamato metabotrópico.

Trastornos neurológicos, psiquiátricos y de dolor

Los intentos de elucidar los papeles fisiológicos de los mGluR del grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas de los mGluR del grupo I pueden producir excitación post-sináptica tras su aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como en otras regiones del SNC. Existen pruebas de que esta excitación es debida a la activación directa de los mGluR post-sinápticos, aunque también se ha sugerido que tiene lugar la activación de los mGluR presinápticos, dando como resultado el aumento de liberación de neurotransmisores. Baskys, Trends Pharmacol. Sci., 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1(1995); Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci., 15:33 (1994).

Los receptores metabotrópicos de glutamato han sido implicados en una serie de procesos normales en el SNC de los mamíferos. La activación de los mGluR se ha demostrado que es necesaria para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature, 363:347 (1993); Bortolotto et al., Nature, 368:740 (1994), Aiba et al., Cell, 79:365 (1994); Aiba et al., Cell, 79:377 (1994). Se ha demostrado también un papel de la activación del mGluR en la nocirrecepción y en la analgesia. Meller et al., Neuroreport, 4: 879 (1993); Bordi y Ugolini, Brain Res., 871:223 (1999). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR juega un papel modulador en una diversidad de otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfativa, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y el control del reflejo vestibulo-ocular. Nakanishi, Neuron, 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1; Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995).

Además, se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I y en particular el mGluR5, desempeñan papeles en una variedad de procesos y trastornos patofisiológicos que afectan al sistema nervioso central (SNC). Estos incluyen ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Cunningham et al., Life Sci., 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci., 17:31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem., 38:1417 (1995); Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci., 22:331 (2001); Gasparini et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2:43 (2002); Neugebauer, Pain, 98:1 (2002). Muchas de las patologías en estas afecciones se piensa que son debidas a la excesiva excitación de las neuronas del SNC inducida por el glutamato. Debido a que los mGluR del grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos post-sinápticos y la potenciación de la liberación de glutamato pre-sináptica, su activación contribuye probablemente a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente beneficiosos, de modo específico como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos.

Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores metabotrópicos de glutamato en general y del grupo I en particular, han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos. Debido a su importancia fisiológica y patofisiológica, existe la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas de mGluR potentes que muestren una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo del receptor del grupo I, más en particular el subtipo mGluR5. Trastornos gastrointestinales

El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse de manera intermitente. Como consecuencia, puede pasar fluido del estómago al esófago ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en dichos momentos, un acontecimiento denominado en lo sucesivo como "reflujo G.I.".

La enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más general. La farmacoterapia actual ayuda a reducir la secreción de ácido gástrico o a neutralizar el ácido en el esófago. El mecanismo principal detrás del reflujo G.I. se ha considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway y Dent (1990), Gastroenterol. Clin. N. Amer., 19, pp. 517-535, han demostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR), es decir, las relajaciones no desencadenadas por degluciones. También se ha demostrado que la secreción de ácido gástrico normalmente...

1. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos indicados en la siguiente tabla:

**(Ver fórmula)**

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2. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

**(Ver fórmula)**

5 3. Una formulación farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

4. La formulación farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en la

10 prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de

15 Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo,

20 autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y

25 epilepsia. 5. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en terapia.

6. El compuesto o su sal farmacéticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el 30 receptor mGluR5, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos

de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.

7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno neurológico.

8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno psiquiátrico.

9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno se selecciona de trastornos de dolor crónico y agudo.

10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal.

11. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor postoperatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.

12. El uso de un compuesto o su sal farmacéticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos gastrointestinales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.

13. El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno neurológico.

14. El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno psiquiátrico.

15. El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno se selecciona de trastornos de dolor crónico y agudo.

16. El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal.

17. El uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos de audición, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del neurodesarrollo, autismo, retraso mental, esquizofrenia, síndrome de Down, dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor post-operatorio; dolor asociado con angina, cólico renal y biliar, menstruación, migraña, gota; ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares, GERD, y epilepsia.