Un compuesto que tiene la formula: **fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posicion 2 o 3; en donde dicho benzofurilo esta sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparicion entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2; n es 0, 1 o 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparicion entre hidrogeno o alquilo C1-4; R se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halogeno

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas novedosas o a sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El uso de compuestos que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una variedad de trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, 10 analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se ha discutido en McDonald y col., (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 de Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, págs. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams y col., (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", "Drug News & Perspectives", vol. 7205223 El documento WO 99/03 859 describe algunas aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, como ligandos potentes para receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

20 Esta invención comprende compuestos que son potentes ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).

Los compuestos de la invención son aquellos de acuerdo con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posición 2 ó 3; en donde dicho benzofurilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o alquilo C1-4;

R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno.

Otros compuestos particulares de la invención son aquellos en los que R es hidrógeno y Ar es un anillo de benzofurilo ligado en posición 2 ó 3, que se encuentra sin sustituir

o que porta un único sustituyente, y dicho sustituyente se selecciona entre metilo, etilo

o halógeno.

Los compuestos particulares de la invención incluyen:

(2'R)-5'-(benzofurano-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(2'R)-5'-(benzofurano-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina].

En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I y a su uso en terapia, y a composiciones que los contienen.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I en la que uno o más átomos están marcados con un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I está marcado con tritio.

En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto particular de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades mediadas por la acción de los receptores nicotínicos de acetilcolina º7.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe anteriormente, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico º7 sea beneficiosa.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, en función del compuesto usado, del modo de administración y del tratamiento deseado. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la invención a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Dichas dosis pueden administrarse en dosis divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.

Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar solos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos del 80% y más preferiblemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.

5 Son ejemplos de diluyentes y vehículos:

para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;

para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;

para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;

para supositorios: ceras o aceites naturales o endurecidos. Se proporciona también un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una de las 15 enfermedades o afecciones mencionadas a continuación; y un método de tratamiento

o profilaxis de una de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos según la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Sin pretender establecer una teoría, se cree que los agonistas del subtipo

º7 de nAChR (receptor nicotínico de acetilcolina) deberían ser útiles en el tratamiento

o la profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual,...

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Ar se selecciona entre un benzofurilo ligado en posición 2 ó 3; en donde dicho

benzofurilo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada uno de estos

sustituyentes se selecciona independientemente en cada aparición entre alquilo C1-4,

alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, 10 halógeno, -CO2R1, -C(O)R1, -CN, -NO2, -(CH2)nNR1R2;

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno o

alquilo C1-4;

R se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 15 oxigenado o halógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: (2'R)-5'-(benzofurano-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]; (2'R)-5'-(benzofurano-3-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];

o 20 (2'R)-5'-(2-Fluorobenzofurano-3-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3b]piridina]

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal

farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, y un diluyente o 25 vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la activación del receptor nicotínico º7.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

7. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

8. El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o de trastornos de deterioro intelectual.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgicas.

12. El uso de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente

5 aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, un trastorno neurodegenerativo en el que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o la profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.

16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno o más de los átomos es un radioisótopo del elemento.

17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el radioisótopo es tritio.

18. El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 17, en una búsqueda de compuestos medicinales novedosos que se unen y modulan la actividad, mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo del receptor nicotínico de acetilcolina º7.

19. Un compuesto de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que: M representa B(OH)2 , B(OR3)2 ó SnR33; R es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado o halógeno, y R3 representa un grupo alquilo C1-C6.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es (2'R)-5'-trimetilestannilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].