Compuesto que comprende la fórmula: en la que R1 se seleccionada de peroxilo,

hidroxilo, halógeno y tiol; R2 se selecciona de glucurónido, sulfato, fosfato, pirofosfato y -SNOC4H7; y R3 se selecciona de hidroxilo, éster y cetona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que, cuando R2 es -SNOC4H7, R1 es -OH y R3 es cetona

Compuestos estrogénicos novedosos, que pueden obtenerse mediante tratamiento térmico de estrógenos conjugados en alta humedad.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los compuestos estrogénicos.

Antecedentes de la invención

Las mujeres, particularmente las mujeres menopáusicas y postmenopáusicas, a menudo experimentan una amplia variedad de estados y trastornos que pueden atribuirse a la deficiencia de estrógenos. La deficiencia de estrógenos a menudo se asocia con la pérdida de la función ovárica. Esto puede dar como resultado sofocos, sequedad de la vagina, incluyendo molestias durante el coito, pérdida de masa ósea, aumento de cardiopatías y similares.

Proporcionar dosificaciones de estrógeno es un agente eficaz para el control o la prevención de tales estados, particularmente en el control y la prevención de sofocos y atrofia vaginal, junto con el retardo o la prevención de la osteoporosis. Normalmente el estrógeno se administra solo o en combinación con una progestina.

Tal como se detalla en la patente estadounidense n.º Re. 36.247 concedida a Plunkett et al., el estrógeno solo, administrado en pequeñas dosis, de forma continua, es eficaz en la mayoría de los pacientes para el control de los síntomas anteriores y los problemas asociados con los mismos. Sin embargo, aunque la inmensa mayoría de mujeres que toman estrógeno a dosis baja continua no tendrán hemorragia durante muchos meses o incluso años, esta rutina representa un riesgo claro de desarrollar "hiperplasia endometrial". Esta expresión se refiere a una sobreestimulación del revestimiento del útero que puede convertirse en premaligno, asociado con la posibilidad de que el paciente pueda desarrollar con el tiempo cáncer del revestimiento uterino incluso con un régimen de dosis baja de este tipo (Gusberg et al., Obstetrics and Gynaecology, 17, 397-412, 1961).

El estrógeno solo puede administrarse en ciclos, habitualmente de 21-25 días de tratamiento y de 5-7 días sin tratamiento. Cuando se requieren pequeñas dosis de estrógeno para controlar los síntomas generalmente sólo aproximadamente el 10% de las mujeres experimentan metrorragia de privación entre los ciclos del tratamiento real. Sin embargo, con este método aún pueden estar presentes el riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial y el aumento del riesgo re- lativo de desarrollar cáncer de útero (Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 53-68, 1981).

La adición de una progestina durante los últimos 7-10 días de cada ciclo de estrógenos ayuda a reducir las preocupaciones acerca de desarrollar hiperplasia endometrial y/o también a reducir el riesgo de desarrollar carcinoma endometrial por debajo de aquél de la población general no tratada. Sin embargo, la metrorragia de privación puede producirse regularmente en esta rutina y generalmente esto no es preferible para la mayoría de las mujeres mayores (Whitehead, Am. J. Obs/Gyn., 142,6, 791-795, 1982).

Otra rutina para la administración de estrógenos puede implicar una formulación tal como las encontradas en los anticonceptivos orales que contienen dosis relativamente pequeñas de estrógeno durante el ciclo completo de tratamiento de 21 días, más dosis muy sustanciales de progestinas potentes durante el mismo periodo de tiempo. Esta rutina, por supuesto no sólo produce metrorragia de privación en cada ciclo, sino también es generalmente inaceptable porque tales formulaciones han demostrado comportar un aumento del riesgo de desarrollar complicaciones arteriales, tales como accidente cerebrovascular o infarto del miocardio en mujeres mayores sobre la edad de 35-40 años. Esto es especialmente cierto si el individuo es un fumador de cigarrillos (Plunkett, Am. J. Obs/Gyn. 142,6, 747-751, 1982). Por tanto, sigue habiendo una necesidad de compuestos estrogénicos aislados novedosos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos estrogénicos novedosos que comprenden la fórmula:

en la que R₁ se selecciona del grupo que consiste en peroxilo, hidroxilo, halógeno y tiol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R₂ se selecciona del grupo de glucurónido, sulfato, fosfato y pirofosfato y el grupo -SNOC₄H₇, y R₃ se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, éster y cetona, siempre que cuando R₂ es -SNOC₄H₇, R₁ es -OH y R₃ es cetona. La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento de la deficiencia de estrógenos en un sujeto que comprenden administrar los compuestos estrogénicos novedosos. Adicionalmente, la presente invención se refiere a métodos de síntesis de compuestos estrogénicos novedosos.

Breve descripción de las figuras de la invención

La figura 1A ilustra un cromatograma UV de los componentes C, D, E y sulfato de Δ^8,9-deshidroestrona;

la figura 1B ilustra el espectro UV por red de diodos del componente C;

la figura 1C ilustra el espectro UV por red de diodos del componente D;

la figura 1D ilustra el espectro UV por red de diodos del componente E;

la figura 1E ilustra el espectro UV por red de diodos de sulfato de Δ^8,9-deshidroestrona;

la figura 2 representa un cromatograma UV de una muestra que contiene los componentes C, D y E;

la figura 3 ilustra un espectro de masas del componente C;

la figura 4 representa un perfil de ión individual a m/z igual a 363 para el espectro expuesto en la figura 3;

la figura 5 muestra un espectro de masas del componente D;

la figura 6 ilustra un perfil de ión individual a m/z igual a 448 para el espectro expuesto en la figura 5;

la figura 7 representa un espectro de masas del componente E; y

la figura 8 ilustra un perfil de ión individual a m/z igual a 379 para el espectro expuesto en la figura 7.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a un método de síntesis de una composición estrogénica. Para los fines de la invención, la composición estrogénica puede abarcar diversos compuestos. Preferiblemente, la composición estrogénica incluye al menos un estrógeno conjugado. Los conjugados pueden ser diversos conjugados que los expertos en la técnica entienden, incluyendo, pero sin limitarse a, sulfato y glucurónido. Los conjugados de estrógenos más preferidos son sulfatos de estrógenos. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como sales de conjugados de estrógenos. Las sales pueden ser diversas sales que los expertos en la técnica entienden, incluyendo, pero sin limitarse a, sales de sodio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de litio y sales de piperazina. Las sales más preferidas son las sales de sodio.

La presente invención puede actuar como un agonista, agonista parcial o antagonista. El término "antagonista" puede definirse generalmente como una sustancia que tiende a anular la acción de otra, es decir, como un fármaco que se une a un receptor celular sin provocar una respuesta biológica. El término "agonista" se conoce en la técnica, y, tal como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a un fármaco que tiene afinidad por y estimula la actividad fisiológica en los receptores celulares normalmente estimulados por sustancias que se producen de manera natural, desencadenando así una respuesta bioquímica. Un "agonista parcial" puede por sí mismo provocar efectos agonistas, pero debido a que pueden desplazar a través de la acción competitiva un agonista completo de su receptor, el efecto neto es una reducción del efecto del fármaco. Como resultado, un agonista parcial, dependiendo de las circunstancias, puede actuar o bien como agonista o bien como antagonista.

En una realización de la presente invención, la composición estrogénica de la invención puede incluir al menos un principio farmacéuticamente activo adicional, incluyendo, pero sin limitarse a, andrógenos, progestinas, sales de calcio y vitamina D y sus derivados tales como calcitriol, y mezclas y combinaciones de los mismos.

Pueden formarse sales, solvatos, hidratos y polimorfos...

1. Compuesto que comprende la fórmula:

en la que R₁ se seleccionada de peroxilo, hidroxilo, halógeno y tiol;

R₂ se selecciona de glucurónido, sulfato, fosfato, pirofosfato y -SNOC₄H₇; y R₃ se selecciona de hidroxilo, éster y cetona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

con la condición de que, cuando R₂ es -SNOC₄H₇, R₁ es -OH y R₃ es cetona.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:

4. Compuesto que comprende la fórmula:

en la que R se selecciona del grupo que consiste en peroxilo, hidroxilo, halógeno y tiol; y

R₂ se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, éster y cetona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso como medicamento en el tratamiento de un sujeto para la deficiencia de estrógenos.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es sulfato de sodio de 14-hidroxi-Δ^8,9-deshidroestrona.

6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es sulfato de sodio de 14-hidroperoxi-Δ^8,9-deshidroestrona.

7. Uso de un compuesto que comprende la fórmula:

en la que R se selecciona del grupo que consiste en peroxilo, hidroxilo, halógeno y tiol; y

R₂ se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, éster y cetona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un sujeto con deficiencia de estrógenos.

8. Método de síntesis de una composición estrogénica, comprendiendo dicho método:

someter una composición estrogénica que comprende al menos un compuesto estrogénico siendo el compuesto estrogénico un estrógeno conjugado seleccionado del grupo que consiste en un sulfato de un estrógeno, un glucurónido de un estrógeno y mezclas de los mismos, seleccionándose el estrógeno del grupo que consiste en estrona, 17α-estradiol, 17β-estradiol, equilina, 17α-dihidroequilina, 17β-dihidroequilina, equilenina, 17α-dihidroequilenina, 17β-dihidroequilenina, Δ^8,9-deshidroestrona, 17α-Δ^8,9-deshidroestradiol, 17β-Δ^8,9-deshidroestradiol, valerato de estradiol y mezclas de los mismos a una temperatura mantenida entre 30º y 60ºC y una humedad relativa mantenida a del 50% al 90% que promueve la generación de al menos un compuesto estrogénico adicional en una composición estrogénica final que no estaba presente en la composición estrogénica inicial,

en el que el compuesto estrogénico adicional generado es un compuesto que comprende la fórmula:

en la que R₁ se selecciona de peroxilo, hidroxilo, halógeno y tiol;

R₂ se selecciona de glucurónido, sulfato, fosfato, pirofosfato y -SNOC₄H₇; y

R₃ se selecciona de hidroxilo, éster y cetona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

con la condición de que, cuando R₂ es -SNOC₄H₇, R₁ es -OH y R₃ es cetona.

9. Método según la reivindicación 8, en el que dicha etapa de someter se lleva a cabo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 72 horas.

10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que la composición estrogénica comprende sulfato de Δ^8,9-deshidroestrona.