PROCEDIMIENTO PARA LA ESTERIFICACIÓN DE UN ÁCIDO CARBOTIOICO.

Un procedimiento para preparar compuestos de por esterificación del grupo hidroxilo de C-17 del ácido 6α

,9α-difluoro-11ß,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta­ 1,4-dieno-17ß-carbotioico, el compuesto de fórmula [I], el cual procedimiento comprende tratar el compuesto [I] con desde 1,0 mol hasta 1,2 moles de un cloruro de acilo de fórmula general R-COCl, donde R representa -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH(CH3)2, por mol de compuesto [I], en un disolvente inerte, en presencia de una amina terciaria, que es piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, Nmetilimidazol o N-metilpirrolidina, preferiblemente piridina, 3-picolina, 4-picolina, N-metilimidazol o Nmetilpirrolidina

La presente invención se refiere generalmente a un procedimiento para la esterificación de un ácido carbotioico, particularmente, pero no exclusivamente, en la preparación de propionato de fluticasona; y al uso de ciertos intermedios.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la esterificación del grupo hidroxilo en el C-17 del ácido 6α,9α-difluoro-11β,17αdihidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17βcarbotioico, compuesto de la fórmula [I], que comprende tratar este compuesto intermedio con un ligero exceso de un cloruro de acilo de fórmula general R-COCl, donde R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2, en presencia de una amina terciaria apropiada, en un disolvente inerte, a una temperatura entre 5°C y -20°C, para obtener selectivamente el derivado 17α-acilo de fórmula [II].

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Esta invención crea un procedimiento de esterificación que es más sencillo y más económicamente eficiente que los descritos en la técnica anterior porque suprime una de las dos reacciones químicas descritas en aquellos procedimientos. Otra característica del procedimiento de esta invención es que da 17α-ésteres de alta pureza.

Más particularmente, esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación del ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-propioniloxi-3ºxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico, compuesto de fórmula [III], que es un intermedio en la síntesis del propionato de fluticasona, un ingrediente activo usado como un esteroide antiinflamatorio, eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

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La patente de Estados Unidos 4.335.121, las patentes británicas GB 2.088.877, GB 2.137.206, la patente de Estados Unidos 4.578.221 y la publicación J. Med. Chem., 1994, 37, 3717-3729, describen la propionilación en la posición 17α del compuesto [I], para obtener el intermedio de propionato de fluticasona [III], mediante las dos etapas químicas ilustradas a continuación, vía el compuesto an

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En la primera etapa (a), el anhídrido mixto [IV] se prepara con un exceso de al menos 2 moles de cloruro de propionilo por mol de compuesto [I], en presencia de trietilamina y usando diclorometano como disolvente. Tras la conclusión de la reacción de propionilación, la mezcla de reacción se trata y se obtiene un sólido de color ante. En la segunda etapa (b), el sólido se disuelve en acetona y se trata con dietilamina para convertir el anhídrido mixto en el compuesto [III]. Una vez que está completa la reacción de aminólisis, la mezcla de reacción de trata para aislar el compuesto [III].

La solicitud de patente internacional WO 03/066654 reivindica la preparación del compuesto intermedio [III] mediante: (a) hacer reaccionar el compuesto [I] con al menos 1,3 moles de un derivado activado de ácido propiónico por mol de compuesto [I], y eliminación del resto unido al azufre de cualquier compuesto de fórmula

[IV] con una amina primaria o secundaria orgánica tal como dietanolamina o N-metilpiperazina.

La solicitud de patente WO 01/62722 describe la esterificación en la posición 17α del compuesto hidroxiácido [V] con un haluro de alcanoilo, en presencia de una base, y particularmente describe la preparación del compuesto 17α-propionato de fórmula [VI]

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mediante: (a) hacer reaccionar el hidroxiácido de fórmula

[V] con 2,3 moles de cloruro de propionilo por mol de compuesto [V], usando trietilamina como base, y (b) hacer reaccionar in situ el compuesto obtenido en (a) con dietilamina.

Todos los procedimientos de acilación en la posición 17α descritos en la técnica anterior, o para el ácido carbotioico [I] o el ácido carboxílico [V] relacionado, usan un exceso del agente acilante para asegurar la compleción de la acilación en la posición 17α, requiriendo por lo tanto aminólisis, con una amina primaria o secundaria adecuada, de cualquier anhídrido mixto formado.

Hemos encontrado ahora que la transformación del compuesto de ácido carbotioico [I] en los compuestos de fórmula general [II] puede tener lugar selectivamente directamente, con formación despreciable del correspondiente anhídrido mixto, bajo condiciones descritas más adelante en ésta. Siguiendo el procedimiento de la presente invención, el ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3ºxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico intermedio, compuesto [I], se convierte directamente en compuestos de fórmula general [II]

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por reacción con un ligero exceso del cloruro de acilo correspondiente, en un disolvente inerte, en presencia de una amina terciaria apropiada.

La ventaja particular de la presente invención sobre las de la técnica anterior es que los compuestos de fórmula general [II] se obtienen directamente del compuesto

[I] sin necesidad de llevar a cabo la aminólisis del correspondiente anhídrido mixto. Adicionalmente, bajo las condiciones de aminólisis descritas en la técnica anterior, la estabilidad química de los derivados del ácido carbotioico, tal como el compuesto [III], es limitada, por lo tanto el procedimiento simplificado de esta invención, eliminando la reacción de aminólisis, da 17α-ésteres de mayor pureza.

Según la presente invención, se crea un procedimiento para preparar compuestos de fórmula [II],

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por esterificación del grupo hidroxilo en C-17 del ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta1,4-dieno-17β-carbotioico, compuesto de fórmula [I], el cual procedimiento comprende tratar este compuesto [I] con desde 1,0 mol hasta 1,2 moles de un cloruro de acilo de fórmula general R-COCl, donde R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2 por mol de compuesto [I], en un disolvente inerte, en presencia de una amina terciaria, que es piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, Nmetilimidazol o N-metilpirrolidina, preferiblemente piridina, 3-picolina, 4-picolina, N-metilimidazol o Nmetilpirrolidina.

La invención también crea un procedimiento para la preparación de medicamentos terapéuticamente útiles, el cual procedimiento comprende preparar un compuesto de fórmula [II] según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y después preparar dichos medicamentos a partir de él.

La presente invención crea un procedimiento mejorado y simplificado para la esterificación selectiva en la posición 17α del compuesto [I], formando cantidades despreciables de anhídridos mixtos de fórmula general [VII]

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en la que R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2 sin necesidad de llevar a cabo la reacción de aminólisis de los correspondientes anhídridos mixtos.

El procedimiento comprende la reacción del compuesto [I], ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16αmetil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico, con desde 1,0 mol hasta 1,2 moles de un cloruro de acilo de fórmula general R-COCl, en la que R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2, por mol de compuesto [I], en presencia de una amina terciaria orgánica apropiada como se define anteriormente, en un disolvente inerte, para dar los compuestos de fórmula general [II],

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en la que R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2.

Una realización particularmente preferida de la presente invención es crear un procedimiento mejorado para la preparación de ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16αmetil-17α-propioniloxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17βcarbotioico, compuesto de fórmula [III], que comprende hacer reaccionar ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi16α-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico [I] con un ligero exceso de cloruro de propionilo, en presencia de una amina terciaria apropiada como se define anteriormente, en un disolvente inerte.

El compuesto de fórmula [III] es un conocido intermedio útil en la preparación de esteroides antiinflamatorios tales como propionato de fluticasona de fórmula [A] (descrito...

1. Un procedimiento para preparar compuestos de

fórmula [II]

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por esterificación del grupo hidroxilo de C-17 del ácido 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta1,4-dieno-17β-carbotioico, el compuesto de fórmula [I], el cual procedimiento comprende tratar el compuesto [I] con desde 1,0 mol hasta 1,2 moles de un cloruro de acilo de fórmula general R-COCl, donde R representa –CH2CH3, -CH2CH2CH3 o –CH(CH3)2, por mol de compuesto [I], en un disolvente inerte, en presencia de una amina terciaria, que es piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, Nmetilimidazol o N-metilpirrolidina, preferiblemente piridina, 3-picolina, 4-picolina, N-metilimidazol o Nmetilpirrolidina.

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2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de desde 5°C hasta -20°C.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, donde el cloruro de acilo de fórmula general R-COCl es cloruro de propionilo, representando R –CH2CH3.

4. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la amina terciaria es piridina o N-metilimidazol.

5. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la amina terciaria es piridina.

6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el disolvente inerte es acetona.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la piridina se usa como amina terciaria y el disolvente inerte es acetona, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, diclorometano, acetato de etilo, 2-pentanona, 3-pentanona, 4-metil-2-pentanona o 2butanona, preferiblemente acetona.

8. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde -15°C hasta -20°C.

9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el cloruro de acilo de fórmula general R-COCl es cloruro de butirilo, representando R –CH2CH2CH3, caracterizado porque el compuesto [I] se trata con 1,0 hasta 1,2 moles de cloruro de butirilo por mol de compuesto [I], en presencia de piridina, en acetona, a una temperatura de desde 5°C hasta -20°C, preferiblemente desde 5°C hasta 0°C.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el cloruro de acilo de fórmula general R-COCl es cloruro de isobutirilo, representando R –CH(CH3)2, caracterizado porque el compuesto [I] se trata con 1,0 hasta 1,2 moles de cloruro de isobutirilo por mol de compuesto [I], en presencia de piridina, en acetona, a una temperatura de desde 5°C hasta -20°C, preferiblemente desde 5°C hasta 0°C.

11. Un procedimiento para preparar propionato de fluticasona, el cual procedimiento comprende preparar ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-17α-propioniloxi-3ºxoandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico según el procedimiento de cualquier reivindicación precedente, y convertir dicho compuesto en propionato de fluticasona.

12. Un procedimiento para la preparación del éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilo) del ácido 6α,9α

difluoro-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17β-carbotioico, el cual procedimiento comprende preparar ácido 6α,9α-difluoro-11β-hidroxi-16αmetil-17α-propioniloxi-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17βcarbotioico según el procedimiento de cualquier reivindicación precedente y convertir dicho compuesto en dicho Séster.

13. Un procedimiento para la preparación de medicamentos terapéuticamente útiles, el cual procedimiento comprende preparar un compuesto de fórmula [II] según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y después preparar dichos medicamentos a partir de él.