COMPUESTOS DE PIRROLOTRIAZINA.

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)**en la que: R1 es hidrógeno,

alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, anillo carbocíclico, anillo carbocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo seleccionados del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CN, -N3, -NH2, -NH-alquilo, -NH-alquilo sustituido, -NH-arilo, -NH-arilo sustituido, -NHCO-alquilo, imino, alquilimino, alquilimino sustituido, arilimino, arilimino sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxi, -CONH-alquilo, -CONH-alquilo sustituido, R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el grupo arilo sustituido o heterociclilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, -N3, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, -O-heterociclilo, -O-heterociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CF3 y &8211;OCF3; X es un enlace directo o NH-o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo

La patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/584.768, presentada el 1 de julio de 2.004, incorporada en la presente memoria por referencia en su totalidad.

La patente se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la tirosina cinasa de receptores del factor de crecimiento tales como HER1, HER2, HER4, VEGFR-2, FGFR-1 y PDGFR haciéndolos de ese modo útiles como agentes anticáncer. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están asociadas a las rutas de transducción de las señales que operan a través de estos receptores del factor de crecimiento.

Las tirosina cinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten de manera característica en un dominio de unión con el ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de la tirosina cinasa intracelular.

La familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en cuatro tirosina cinasas receptoras distintas referidas como HER1, HER2, HER3 y HER4. Estas cinasas también se refieren como erbB1, erbB2, etc. HER1 también se refiere comúnmente como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). A excepción de HER3, estos receptores presentan actividad de proteína cinasa intrínseca que es específica de restos de tirosina de proteínas fosfoaceptoras. Las cinasas HER se expresan en la mayoría de las células epiteliales, así como células tumorales de origen epitelial. También se expresan con frecuencia en células tumorales de origen mesenquimatoso tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Las RTK tales como HER1 y HER2 están implicadas en la proliferación celular y están asociadas a enfermedades tales como la soriasis y el cáncer. La ruptura molecular de la transducción de las señales por inhibición de estas cinasas tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico.

La actividad enzimática de las tirosina cinasas receptoras se puede estimular o por sobreexpresión o por dimerización mediada por ligandos. La formación de homodímeros así como heterodímeros se ha demostrado para la familia de receptores HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de HER1 (receptor de EGF) por uno de la familia EGF de ligandos (que incluye EGF, que transforma el factor alfa de crecimiento, betacelulina, EGF de unión a heparina y epiregulina). La heterodimerización entre las cuatro cinasas receptoras HER se puede activar mediante la unión a miembros de la heregulina (también referida como familia de la neuregulina de ligandos. Dicha heterodimerización ya que implica HER2 y HER3 o una combinación HER3/HER4, da como resultado una estimulación significativa de la actividad de la tirosina cinasa de los dímeros de los receptores incluso aunque uno de los receptores (HER3) sea enzimáticamente inerte. Se ha demostrado que la actividad de la cinasa de HER2 se activa también debido a sobreexpresión del receptor solo en una variedad de tipos de células. La activación de homodímeros y heterodímeros de receptores da como resultado la fosforilación de restos tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares. Esto va seguido por la activación de rutas de señalización intracelular tales como las que implican la proteína cinasa asociada a microtúbulos (cinasa MAP) y la fosfatidilinositol 3-cinasa (cinasa PI3). Se ha demostrado que la activación de estas rutas conduce a proliferación celular y la inhibición de muerte celular programada. Se ha demostrado que la inhibición de señalización de cinasa HER inhibe la proliferación celular y la supervivencia.

Otras RTK tales como VEGFR-2 están asociadas a la proliferación de células endoteliales así como a células tumorales. La ruptura molecular de esta ruta tendría un efecto antiproliferativo y un efecto terapéutico en trastornos relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos para usar tales compuestos.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en los que los símbolos tienen los siguientes significados y, para cada caso, se seleccionan de

manera independiente: R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, anillo carbocíclico, anillo carbocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CN, -N3, -NH2, -NHalquilo, -NH-alquilo sustituido, -NH-arilo, -NH-arilo sustituido, -NHCO-alquilo, imino, alquilimino, alquilimino sustituido, arilimino, arilimino sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi

sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxi, -CONH-alquilo, -CONH-alquilo sustituido,

R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el grupo arilo sustituido o heterociclilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, -N3, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, -O-heterociclilo, -O-heterociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CF3 y –OCF3;

X es un enlace directo o NH-

o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos; inhiben la actividad de la tirosina cinasa de receptores del factor de crecimiento tales como HER2.

Una realización más de la invención se ilustra mediante un compuesto de Fórmula I o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, dichos sustituyentes en el cicloalquilo sustituido, seleccionados del grupo que consiste en uno o más de –OH, -NH2, -NHCN, =O, -NH-alquilSO2-alquilo, -NH-alquilaril-CO2-alquilo, -NHalquilarilCO2H, -NHalquilCO2H, -NHarilalquilCO2H, -NHalquilarilSO2NHCO-alquilo, -NHalquilaril-NH-alquilaril-SO2NHCO-alquilo, -NHalquilarilCONHSO2alquilo y –NHCO-alquilamino; R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, dichos sustituyentes en el arilo o heterociclilo sustituido seleccionados del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilarilo o alquilarilo sustituido y

X es -NH-.

Una realización más de la invención se ilustra mediante un compuesto de Fórmula I o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido, dichos sustituyentes en el cicloalquilo sustituido, seleccionados del grupo que consiste en uno o más de –OH, -NH2, -NHCN, =O, -NH-alquilSO2-alquilo, -NH-alquilaril-CO2-alquilo, -NHalquilarilCO2H, -NHalquilCO2H, -NHarilalquilCO2H, -NHalquilarilSO2NHCO-alquilo, -NHalquilaril-NH-alquilaril-SO2NHCO-alquilo, -NHalquilarilCONHSO2alquilo y –NHCO-alquilamino.

Una realización más de la invención se ilustra mediante un compuesto de Fórmula I o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En una realización más de la invención, cuando R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido,

el grupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en tiopirano, oxotetrahidrotiopirano, dioxotetrahidrotiopirano, 1-imino-1-oxotetrahidrotiopirano, 1-metilimino-1-oxotetrahidrotiopirano, azetidin-CO-alquilo y piperidin-CO-alquilamino.

En una realización más de la invención, R1 es -CONH-alquilo o CONH-alquilo. Los compuestos ilustrativos de la invención incluyen lo siguiente: (1,4-cis)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-5-iloxi)

ciclohexanol; 1-(3-Fluorobencil)-N-(5-((1,4-cis)-4-aminociclohexiloxi)H-pirrolo[1.2-b]piridazin-4-il)-1Hindazol-5-amina; 1-(3-Fluorobencil)-N-(5-((1,4-trans)-4-aminociclohexiloxi)H-pirrolo[1.2-b]piridazin-4-il)-1H

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, anillo carbocíclico, anillo carbocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo

o heterociclilo seleccionados del grupo que consiste en uno o más de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CN, -N3, -NH2, -NH-alquilo, -NH-alquilo sustituido, -NH-arilo, -NH-arilo sustituido, -NHCO-alquilo, imino, alquilimino, alquilimino sustituido, arilimino, arilimino sustituido, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxi, -CONH-alquilo, -CONH-alquilo sustituido, R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos sustituyentes en el grupo arilo sustituido o heterociclilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, -N3, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, -O-heterociclilo, -O-heterociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -CF3 y –OCF3; X es un enlace directo o NH-

o una sal, éster, solvato, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto como se define en la reivindicación 1 en el que: R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, dichos sustituyentes en el cicloalquilo sustituido, seleccionados del grupo que consiste en uno o más de: –OH, -NH2, NHCN, =O, -NH-alquil-SO2-alquilo, -NH-alquilaril-CO2-alquilo, -NHalquilarilCO2H, NHalquilCO2H, -NHarilalquilCO2H, -NHalquilarilSO2NHCO-alquilo, -NHalquilaril-NH-alquilaril-SO2NHCO-alquilo, -NHalquilarilCONHSO2alquilo y –NHCO-alquilamino; R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; dichos

sustituyentes en el grupo arilo o heterociclilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de: hidrógeno, halógeno, alquilarilo o alquilarilo sustituido y X es -NH

3. El compuesto según la reivindicación 1,

en el que: R1 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido, dichos sustituyentes en el cicloalquilo sustituido, seleccionados del grupo que consiste en uno o más de: –OH, -NH2, NHCN, =O, -NH-alquil-SO2-alquilo, -NH-alquilaril-CO2-alquilo, -NHalquilarilCO2H, NHalquilCO2H, -NHarilalquilCO2H, -NHalquilarilSO2NHCO-alquilo, -NHalquilaril-NH-alquilaril-SO2NHCO-alquilo, -NHalquilarilCONHSO2alquilo y –NHCO-alquilamino.

4. El compuesto que es: (1,4-cis)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-5iloxi) ciclohexanol; 1-(3-Fluorobencil)-N-(5-((1,4-cis)-4-aminociclohexiloxi)H-pirrolo[1.2-b]piridazin-4-il)1H-indazol-5-amina; 1-(3-Fluorobencil)-N-(5-((1,4-trans)-4-aminociclohexiloxi)H-pirrolo[1.2-b]piridazin-4il)-1H-indazol-5-amina; 5-((1,4-cis)-4-Aminociclohexiloxi)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-4amina; N-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-5-((1,4-cis)-4-(2-(metilsulfonil)etilamino)ciclohexiloxi) pirrolo[1.2-f] [1.2.4]triazin-4-amina; N-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-5-((1,4-trans)-4-(2(metilsulfonil)etilamino)ciclohexiloxi) pirrolo[1.2-f] [1.2.4]triazin-4-amina; Ácido 4-(((1,4-trans)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)ciclohexilamino)metil)benzoico; Ácido 4-(((1,4-cis)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)ciclohexilamino)metil)benzoico; Ácido 4-(((1,4-trans)-4-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)ciclohexilamino)metil)benzoico; Ácido 4-(((1,4-cis)-4-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)ciclohexilamino)metil)benzoico; Ácido 1-(4-(4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-5iloxi) ciclohexilamino)ciclopropanocarboxílico, isómero A y B; 4-(((1,4-trans)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi) ciclohexilamino)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida;

N-((1,4-cis)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-5iloxi) ciclohexil)-2-aminoacetamida; N-((1,4-trans)-4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi) ciclohexil)-2-aminoacetamida; 1-(4-(4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2-f][1.2.4]triazin-5iloxi)piperidin-1-il)-2-aminoetanona; (1R,2R,5S)-y (1S,2S,5R)-5-(4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)2-aminociclohexanol; (1R,2R,5R)-y (1S,2S,5S)-5-(4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)pirrolo[1.2f][1.2.4]triazin-5-iloxi)-2-aminociclohexanol

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable y al menos otro agente anticáncer o citotóxico formulado como una dosis fija.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho agente anticáncer

o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en: tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, inhibidores de la metaloproteinasa, inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de receptores de factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de serina/treonina cinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, purina, análogos de adenosina, arabinósido de citosina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán, flavopiridoles, inhibidores del proteasoma incluyendo bortezomib y modificadores de la respuesta biológica.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, tratamiento que comprende administrar a una especie de mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste en cáncer, soriasis y artritis reumatoide.

10.El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

11.El uso según la reivindicación 10, en el que el tratamiento comprende además administrar a una especie de mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente anticáncer o citotóxico en asociación con un compuesto según la reivindicación 1.

12.El uso según la reivindicación 11, en el que dicho agente anticáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en: tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, inhibidores de la metaloproteinasa, inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de receptores de factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de serina/treonina cinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, purina, análogos de adenosina, arabinósido de citosina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán, flavopiridoles, inhibidores del proteasoma incluyendo bortezomib y modificadores de la respuesta biológica.

13.Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para modular la actividad de la tirosina cinasa receptora, modulación que comprende administrar a una especie de mamífero con necesidad del mismo, una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.

14.El uso según la reivindicación 13, en el que dicha tirosina cinasa receptora se selecciona del grupo que consiste en HER1, HER2, HER4, VEGFR-2, FGFR-1 y PDGFR.

15.Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas a rutas de transducción de señales que operan mediante receptores del factor de crecimiento, tratamiento que comprende administrar a una especie de mamífero con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1.