Un compuesto de fórmula (I): incluidos sus enantiómeros, diastereómeros,

sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:R1 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, aralquilo, halógeno, OR1', OC(O)R1', OC(O)OR1', OC(O)NR1'R1'', OS(O)2R1''' y OS(O)2NR1'R1''; en las que R1' y R1'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo y cicloalquilo; R1' y R1'' pueden también tomarse juntos de uno de un cicloalquilo, un arilo y un grupo heterocíclico; R1''' se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo y cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, R1'OC(O), R1'C(O), R1''R1'NC(O), R1'''O(O)2S, R1'R1''N(O)2S y R1'''(O)nS, en el que n es el número entero seleccionado de 1 o 2; R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico; X se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR2'; y R2' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, C(O)R1, C(O)OR1, SO2NR1'R1'', C(O)NR1'R1'' y SO2R1'''; con la condición de que cuando X es S, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, halógeno, amina, amina sustituida, OR3', CH2OR3', CH2NR3'R3'', CH2SR3', OC(O)R3', OC(O)OR3'', OC(O)NR3'R3'', OS(O)2R3' y OS(O)2NR3'R3''; en los que R3' y R3'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo y arilo; R3' y R3'' pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico; cuando R3 es un grupo carbalcoxi, acilo o carboxamido, estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, dichos grupos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo y arilo; dichos grupos sustituyentes pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocícliclo; R2 y R3 pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, R1'OC(O), R1'C(O), R1''R1'NC(O), R1''O(O)2S, R1'R1''N(O)2S y R1'''(O)nS, en el que n es el número entero seleccionado de 1 o 2; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR4'; R4' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, un heterociclo, C(O)R1, C(O)OR1, S(O2)NR1'R1'', C(O)NR1'R1'' y S(O2)R1; con la condición de que cuando Y es S, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo; cuando Y es NR4', R4' puede tomarse junto con R3 para formar un sistema de anillo heterocíclico; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, un grupo heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, alquileno sustituido, R1'OC(O), R1'C(O), R1''R1'NC(O), R1'''O(O)2S, R1'R1''N(O)2S y R1'''(O)nS; en el que n es el número entero 1 o 2; Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR5'; R5' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo y un heterociclo; con la condición de que cuando Z es un enlace de valencia, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, un grupo alquileno sustituido y un grupo ciano; y, con la otra condición de que cuando Z es S, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo; y R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, un heterociclo, acilo, carbalcoxi y carboxamido; dichos grupos carbalcoxi, acilo y carboxamido están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo y un heterociclo, en la que, "alquilo" o "alq" en referencia a R1, R1', R1'', R1''', R2, R2', R3, R3', R3'', R4, R4', R5, R5' y R6, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que pueden incluir alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, halógeno, heterociclo, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilamina, sulfonato, sulfamida, ciano-guanidina, oxo, carbalcoxi, carboxamido, SOn, en el que n es 0, 1 o 2, y/o grupos acilo

Compuestos de pirrolopiridazina y procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos Nº 60/368.249, presentada el 28 de marzo de 2002 y 60/402.118, presentada el 8 de agosto de 2002.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolopiridazina, a procedimientos de preparación de estos compuestos y a su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos y otros trastornos.

Antecedentes de la invención

Las proteína cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo tirosina, serina, treonina o histidina ubicado en un sustrato de proteína. Las proteína cinasas claramente desempeñan una función en el crecimiento celular normal. Muchas de las proteínas de los receptores de factores de crecimiento tienen dominios intracelulares que funcionan como proteína cinasas, y es a través de esta función que tienen efecto de señalización. La interacción de los factores de crecimiento con sus receptores es un evento necesario en la normal regulación del crecimiento celular, y el estado de fosforilación de las proteínas sustrato a menudo está relacionado con la modulación del crecimiento celular.

La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en cuatro distintos receptores tirosina cinasa que se denominan HER1, HER2, HER3 y HER4. Estas cinasas también se conocen como erbB1, erbB2, etc. HER1 se conoce comúnmente como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr). Con la excepción de HER3, estos receptores tienen actividad de proteína cinasa intrínseca específica para los residuos de tirosina de proteínas aceptoras de fósforo. Las cinasas HER se expresan en la mayoría de las células epiteliales, así como en las células de tumores de origen epitelial. A menudo se expresan en células de tumores de origen mesenquimal tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Los receptores tirosina cinasa (RTK) tales como HER1 y HER2 están involucrados en la proliferación celular y están asociados con enfermedades tales como la psoriasis y el cáncer. Se sabe que la interrupción de la transducción de las señales por inhibición de estas cinasas en las células diana tiene un efecto antiproliferativo y terapéutico.

La actividad enzimática de los receptores tirosina cinasa puede ser estimulada por sobreexpresión o por dimerización mediada por ligando. Se ha demostrado la formación de homodímeros, así como heterodímeros para la familia de receptores HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de HER1 (receptor del EGF) por uno de los ligandos de la familia de EGF (que incluye el EGF, factor de crecimiento transformante alfa, betacelulina, EGF de unión a heparina y epiregulina). La heterodimerización entre los cuatro receptores cinasa HER se puede promover por unión a miembros de la familia de ligandos de heregulina (llamada también neuregulina). Tal heterodimerización, que implica HER2 y HER3 o una combinación de HER3/HER4, da como resultado una estimulación significativa de la actividad de tirosina cinasa de los dímeros receptores incluso aunque uno de los receptores (HER3) es enzimáticamente inerte. Se ha mostrado que la actividad de cinasa de HER2 se activa también en virtud de la sobreexpresión del receptor solo en una diversidad de tipos celulares. La activación de los homodímeros y heterodímeros receptores da como resultado la fosforilación de residuos tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares. A esto le sigue la activación de las vías de señalización intracelulares tales como las que implican la proteína cinasa asociada a microtúbulos (cinasa MAP) y la fosfatidilinositol 3-cinasa (cinasa PI3). Se ha mostrado que la activación de estas vías da lugar a la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. Se ha mostrado que la inhibición de la señalización de la cinasa HER inhibe la proliferación y la supervivencia celular.

La desregulación de los receptores del EGF desempeña una función en el crecimiento aberrante de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como enfermedad de riñón poliquístico [Du, J., Wilson, P. D., Amer. J. Physio., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., y col., Pediatric Research, 37 (6), 755 (1995); Gattone, V. H. y col., Developmental Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, P. D. y col., Eur. J. Cell Biol., 61 (1), 131, (1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben la función catalítica de los receptores del EGF, son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de esta enfermedad.

La vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) es una vía importante en la cascada de transducción de señales celulares de los factores de crecimiento al núcleo de la célula. La vía implica cinasas en dos niveles: cinasas de cinasa MAP (MAPKK) y sus sustratos cinasas MAP (proteína activada por mitógenos) (MAPK). Hay diferentes isoformas en la familia de cinasas MAP. [Para una revisión, véase Seger, R.; Krebs, E. G. FASEB, 9, 726, (1995)]. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción de una o ambas de estas cinasas: MEK, una cinasa de cinasa MAP y su sustrato ERK, una cinasa de MAP. Se ha encontrado que ERK (cinasas reguladas extracelulares), una p42 MAPK, es esencial para la diferenciación y la proliferación celular. Se ha encontrado que la sobreexpresión y/o la sobreactivación de MEK o ERK están asociadas con varios tipos de cáncer humanos [Por ejemplo, Sivaraman, V. S. y col., C. C. J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)]. Se ha demostrado que la inhibición de MEK que impide la activación de ERK y la posterior activación de los sustratos ERK en las células, dando como resultado la inhibición de la estimulación del crecimiento celular y reversión del fenotipo de las células transformadas con ras [Dudley, D. T. y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 7686 (1995)].

Los miembros de la familia de cinasas raf fosforilan residuos de serina en MEK. Hay tres miembros serina/treonina cinasa de la familia de raf conocidos como a-raf, b-raf y c-raf. Aunque las mutaciones en los genes de raf son raras en los cánceres humanos, c-raf se activa mediante el oncogén ras, que está mutado en un gran número de tumores humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de cinasa de c-raf puede proporcionar una manera de prevenir el crecimiento de los tumores mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].

La familia de proteínas tirosina cinasas citoplasmáticas Src consiste en al menos ocho miembros (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck y Blk) que participan en una diversidad de vías de señalización [Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463 (1998)]. El miembro prototipo de esta familia de tirosina cinasas es p60^src (Src). Src está implicado en la proliferación y en las respuestas de migración en muchos tipos de células. En estudios limitados, se ha demostrado que la actividad de Src es elevada en tumores de mama, de colon (aproximadamente el 90%), pancreáticos (> 90%) y de hígado (> 90%). Un gran aumento de actividad de Src también se asocia con metástasis (> 90%) y mal pronóstico. El mensaje antisentido de Src impide el crecimiento de las células tumorales de colon en ratones atímicos [Staley y col., Cell Growtlz & Differentation, 8, 269 (1997)], lo que sugiere que los inhibidores de Src deben desacelerar el crecimiento tumoral. Además de su papel en la proliferación celular, Src también actúa en las vías de respuesta al estrés, incluyendo la respuesta a la hipoxia. Estudios anteriores han mostrado que las células de tumores de colon producidas por ingeniería genética para que expresen el mensaje antisentido de Src forman tumores que demuestran vascularización reducida en modelos de ratón atímico [Ellis, y col., J. Biol. Chem., 273,1052 (1998)], lo que sugiere que los inhibidores de Src podrían ser antiangiogénicos, así como antiproliferativos.

Aparte de su papel en el cáncer, Src también parece desempeñar un papel en la osteoporosis. Se ha encontrado que los ratones producidos por ingeniería genética para que tengan deficiente producción de src presentan osteopetrosis, resorción ósea insuficiente [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B. F., J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Este defecto se caracterizó por la falta de actividad de los osteoclastos. Puesto que los osteoclastos expresan normalmente altos niveles...

1. Un compuesto de fórmula (I):

incluidos sus enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R₁ se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, aralquilo, halógeno, OR₁', OC(O)R₁', OC(O)OR₁', OC(O)NR₁'R₁'', OS(O)₂R₁''' y OS(O)₂NR₁'R₁''; en las que R₁' y R₁'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en grupos H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo y cicloalquilo; R₁' y R₁'' pueden también tomarse juntos de uno de un cicloalquilo, un arilo y un grupo heterocíclico; R₁''' se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo y cicloalquilo;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, R₁'OC(O), R₁'C(O), R₁''R₁'NC(O), R₁'''O(O)₂S, R₁'R₁''N(O)₂S y R₁'''(O)_nS, en el que n es el número entero seleccionado de 1 o 2;

R₁ y R₂ pueden tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico;

X se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR₂'; y R₂' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, C(O)R₁, C(O)OR₁, SO₂NR₁'R₁'', C(O)NR₁'R₁'' y SO₂R₁'''; con la condición de que cuando X es S, R₂ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo;

R₃ se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, halógeno, amina, amina sustituida, OR₃', CH₂OR₃', CH₂NR₃'R₃'', CH₂SR₃', OC(O)R₃', OC(O)OR₃'', OC(O)NR₃'R₃'', OS(O)₂R₃' y OS(O)₂NR₃'R₃''; en los que R₃' y R₃'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo y arilo; R₃' y R₃'' pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico; cuando R₃ es un grupo carbalcoxi, acilo o carboxamido, estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, dichos grupos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo y arilo; dichos grupos sustituyentes pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocícliclo;

R₂ y R₃ pueden también tomarse juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico;

R₄ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, aralquilo, R₁'OC(O), R₁'C(O), R₁''R₁'NC(O), R₁''O(O)₂S, R₁'R₁''N(O)₂S y R₁'''(O)_nS, en el que n es el número entero seleccionado de 1 o 2;

Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR₄'; R₄' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, un heterociclo, C(O)R₁, C(O)OR₁, S(O₂)NR₁'R₁'', C(O)NR₁'R₁'' y S(O₂)R₁; con la condición de que cuando Y es S, R₄ se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo; cuando Y es NR₄', R₄' puede tomarse junto con R₃ para formar un sistema de anillo heterocíclico;

R₅ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, un grupo heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, alquileno sustituido, R₁'OC(O), R₁'C(O), R₁''R₁'NC(O), R₁'''O(O)₂S, R₁'R₁''N(O)₂S y R₁'''(O)_nS; en el que n es el número entero 1 o 2;

Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace de valencia, O, S y NR₅'; R₅' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo y un heterociclo; con la condición de que cuando Z es un enlace de valencia, R₅ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, un grupo alquileno sustituido y un grupo ciano; y, con la otra condición de que cuando Z es S, R₅ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y aralquilo; y

R₆ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, un heterociclo, acilo, carbalcoxi y carboxamido; dichos grupos carbalcoxi, acilo y carboxamido están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo y un heterociclo,

en la que, "alquilo" o "alq" en referencia a R₁, R₁', R₁'', R₁''', R₂, R₂', R₃, R₃', R₃'', R₄, R₄', R₅, R₅' y R₆, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que pueden incluir alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, halógeno, heterociclo, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilamina, sulfonato, sulfamida, ciano-guanidina, oxo, carbalcoxi, carboxamido, SO_n, en el que n es 0, 1 o 2, y/o grupos acilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es un enlace de valencia y R₅ es ciano.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R₃ es metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y es N.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R₄ es alquilo, arilo o heterociclo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es un enlace de valencia, O o NR₂'.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R₂ es R₁'C(O).

8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R₂' es -C(O)NR₁'R₂' o -C(O)OR₁'.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R₁' y R₁'' son independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que además comprende al menos un agente terapéutico adicional.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la angiogénesis, antiestrógenos, progestágenos, inhibidores de aromatasas, antihormonas, antiprogestágenos, antiandrógenos, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de la testosterona 5α-dihidrorreductasa, inhibidores de la farnesil transferasa, agentes anti-invasión, inhibidores del factor de crecimiento, antimetabolitos, antibióticos intercaladores antitumorales, derivados de platino, agentes alquilantes, agentes antimitóticos, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores del ciclo celular y modificadores de la respuesta biológica.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en linomida, inhibidores de la función integrina αvβ3, angiostatina, razoxina, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasteride, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de la función del receptor urocinasa activador del plasminógeno, anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de serina/treonina cinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina, doxorubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, nitrosoureas de ifosfamida, tiotefan, vincristina, taxol, taxotere, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobin, etopósido, tenipósido, amsacrine, topotecan y flavopiridoles.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en taxol, Erbitux^TM, paraplatino e Ifex.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como agente activo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria.

16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria.

17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con al menos otro agente terapéutico adicional en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la angiogénesis, antiestrógenos, progestágenos, inhibidores de aromatasas, antihormonas, antiprogestágenos, antiandrógenos, agonistas y antagonistas de LHRH, inhibidores de la testosterona 5α-dihidrorreductasa, inhibidores de la farnesil transferasa, agentes anti-invasión, inhibidores del factor de crecimiento, antimetabolitos, antibióticos intercaladores antitumorales, derivados de platino, agentes alquilantes, agentes antimitóticos, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores del ciclo celular y modificadores de la respuesta biológica.