COMPUESTOS DE BIARIL ÉTER UREA.

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula** en la que: cada R1 es independientemente hidrógeno,

-OH, halógeno, haloalquilo -alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -Salquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O) alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, - NHC(O) cicloalquilo C3-C6, -NH alquilo C1-C6, CN, -C(O)NR''R'''' o -C(O) alquilo C1-C6; estando cada grupo R1- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1-C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH. R'' y R'''' se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C6; R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) - arilo, o -C(O)-heteroarilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 -C6, -S- cicloalquilo C3-C6, y O- cicloalquilo C3-C6; dichos grupos R3 - alquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3-C6 y- O-cicloalquilo C3-C6, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6); R4 es hidrógeno, - alquilo C1-C6, fenilo, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo,- y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1 - C6 u -O- (alquilo C1-C6); X es N, C, o CH; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Ar es arilo, -CH2 - arilo, o heteroarilo, estando dichos grupos arilo, CH2 - arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -C-(O) - alquilo C1 - C6, - O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, -O - alquenilo C2 - C6, - O - alquinilo C2 - C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; dichos sustituyentes alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, -C(O) alquilo C1 - C6; -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, arilo, - CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1 - C6, alcoxi C1 - C6, -OH, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de biaril éter urea y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La invención también se refiere a los procedimientos para la preparación de los compuestos, intermedios usados en su preparación, composiciones que contienen los compuestos, y los usos de los compuestos en 5 el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

Antecedentes de la invención

Las amidas de ácidos grasos representan una familia de lípidos bioactivos con diversos efectos celulares y fisiológicos. La amidas de ácidos grasos se hidrolizan a sus correspondientes ácidos grasos mediante una enzima conocida como amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).La FAAH es una serina hidrolasa de membrana integral 10 responsable de la hidrólisis de un número de amidas de ácidos grasos primarias y secundarias, incluyendo los compuestos neuromoduladores anandamida y oleamida. Se ha mostrado que la anandamida (araquidonoil etanolamida) que posee propiedades analgésicas de tipo cannabinoide y está liberada por las neuronas estimuladas. Los efectos y los niveles endógenos de anandamida se incrementan con la estimulación del dolor, que implica su papel en la supresión de la neurotransmisión del dolor y analgesia del comportamiento. Apoyando esto, los inhibidores de la 15 FAAH que elevan los niveles de anandamida en el cerebro han demostrado eficacia en los modelos animales de dolor, inflamación, ansiedad, y depresión. Lichtman, A. H. y col., (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 441 - 448; Jayamanne, A. y col., (2006), Br. J. Pharmacol. 147, 281 - 288; Kathuria, S. y col., (2003), Nature Med., 9, 76 - 81; Piomelli D. y col., (2005), Proc. Natl. Acad. Sci., 102, 18620 - 18625.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/074025 divulga varios derivados de piperidina y 20 piperacina como inhibidores de la FAAH.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la FAAH y por lo tanto son útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente del dolor. Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención son incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos del movimiento, glaucoma, psoriasis, 25 esclerosis múltiple, trastornos cerebrovasculares, lesión cerebral, trastornos gastrointestinales, hipertensión o enfermedad cardiovascular.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I

30

en la que:

cada R1 es independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, haloalquilo, -alquilo C1 - C6, -O -alquilo C1,- C6,, -S-alquilo C1 - C6,, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O)alquilo C1 - C6, -(CH2)0 - 3- cicloalquilo C3 - C6, -NHC(O) cicloalquilo C3 - C6, -NH alquilo C1 - C6, CN, -C(O)NR‟R‟‟ o -C(O) alquilo C1 - C6; estando cada grupo R1-alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1 - C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH. 35

R‟ y R‟‟ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1 - C6;

R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) – arilo, o -C(O)-heteroarilo;

cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1 - C6, -O -alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3 - C6, -S-cicloalquilo C3 - C6, y -O- cicloalquilo C3 - C6; dichos grupos R3 -alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3 - C6, y O-cicloalquilo C3 -C6 están 40 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O- (alquilo C1 - C6);

R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, -(CH2)0–3, cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1-C6 u -O- (alquilo C1-C6); 45

X es N, C o CH;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

Ar es arilo, -CH2-arilo o heteroarilo, estando dichos grupos arilo CH2-arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 5 alquinilo C2-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3-C6, halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, -C-(O) alquilo C1-C6; -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; dichos sustituyentes alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3-C6, -C(O) alquilo C1-C6,, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, arilo, -CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, o halógeno; 10

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

También se proporcionan grupos separados de compuestos, cada compuesto definido por la Fórmula I en la que Ar se selecciona del grupo de piridina, pirimidina, fenilo, bencilo, quinazolina, pirido[2,3-d]pirimidina, quinoxalina, benzotiazol o tiadiazol, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, y R1, R2, R3, R4, X, m y n son como se han definido anteriormente. Dentro de cada uno de estos grupos hay subgrupos de compuestos, y las 15 formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2 se selecciona entre el grupo de piridina, isoxazol, pirazina, piridazina, , benzoisoxazol, fenilo, pirrolo[2,3-b]pirimidina, benzotriazol, pirazol, triazol, tiadiazol o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido para la Fórmula I.

Un grupo de compuestos son los definidos por la Fórmula I en la que Ar es fenilo, pirimidinilo, piridilo, benzotiazol; y R2 es isoxazol, piridilo, pirazinilo, o piridazinilo; m es 0, 1 ó 2; n es 0 a 2; y X es C o CH; o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dentro de este grupo están los compuestos en los que Ar está sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre haloalquilo, O-haloalquilo, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 - C6, halógeno o CN, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención también se refiere, en parte, a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables del 25 mismo. La referencia a uno o más compuestos en el presente documento se entiende que incluye los descritos y/o específicamente citados en el presente documento, incluyendo los compuestos siguientes dentro de la Fórmula I y la Fórmula II y los compuestos citados específicamente en el presente documento.

La invención también divulga, en parte, a procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la FAAH, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, 30 incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, trastornos cerebrovasculares, lesión cerebral, trastornos gastrointestinales, hipertensión o enfermedad cardiovascular en un sujeto mediante la administración a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables del (de los) mismo (s). 35

Descripción detallada

Definiciones y abreviaturas

Esta divulgación usa las definiciones proporcionadas más adelante. Alguna de las fórmulas químicas pueden incluir un guión (“-“) para indicar un enlace entre átomos o incluir un punto de unión.

Grupos “sustituidos” son aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o 40 más átomos o grupos distintos de hidrógeno.

“Alquilo” se refiere a grupos hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen, generalmente, un número especificado de átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

en la que:

cada R1 es independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, haloalquilo -alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -S-5 alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O) alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -NHC(O) cicloalquilo C3-C6, -NH alquilo C1-C6, CN, -C(O)NR‟R‟‟ o -C(O) alquilo C1-C6; estando cada grupo R1- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1-C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH.

R‟ y R‟‟ se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C6;

R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) – arilo, o -C(O)-heteroarilo; 10

cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 -C6, -S- cicloalquilo C3-C6, y O- cicloalquilo C3-C6; dichos grupos R3 - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3-C6 y- O-cicloalquilo C3-C6, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6); 15

R4 es hidrógeno, - alquilo C1-C6, fenilo, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo,- y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1 - C6 u -O- (alquilo C1-C6);

X es N, C, o CH;

m es 0, 1, 2, 3, ó 4; 20

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

Ar es arilo, -CH2 - arilo, o heteroarilo, estando dichos grupos arilo, CH2 - arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -C-(O) - alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, -O - alquenilo C2 - C6, - O - alquinilo C2 - C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; 25 dichos sustituyentes alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, -C(O) alquilo C1 - C6; -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, arilo, - CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1 - C6, alcoxi C1 - C6, -OH, o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar es fenilo, pirimidinilo, piridilo, benzotiazol; y R2 es 30 isoxazol, piridilo, pirazinilo o piridazinilo; m es 0, 1 ó 2; n es 0 a 2; y X es C o CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula III:

en la que: 35

cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1 - C6, u -O- (alquilo C1 - C6).

R2 es un anillo de isoxazol o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de nitrógeno;

cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1 - C6, - (CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, u -O -alquilo C1 - C6; 5

R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;

cada R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -alquilo C1 - C6, -C(O) -alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, CN, arilo, y heteroarilo; dichos grupos - alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, arilo y heteroarilo están opcionalmente independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes - alquilo C1 - C6, -OH, o halógeno; 10

m es 0, 1, 2, 3, ó 4;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre N, C, o CH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que Z1 es N; Z2 es CH; p es 1; R5 es CF3; y R1 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:

N-piridin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-(6-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida; 20

N-pirazin-2-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidina- 1-carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-(5-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida; 25

N-(piridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-fenil-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;

N-(6-cianopiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-(5-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 30

N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidin-1- il]carbonil}piridina-2-carboxamida;

6-metil-N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidin-1- il]carbonil}piridina-2-carboxamida;

4-[3-(benciloxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;

N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-piperidina-1- carboxamida; 35

N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-piperidina-1- carboxamida;

4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;

N-(5-fenilpirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il}oxi)benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(5-metil-pirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(6-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi)benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(3-metilpirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(piridazin-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 5

N-(6-cloropirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(6-bromopiridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(2-fluorofenil)piperidina- 1-carboxamida;

4-(3-(5-cianopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

N-(piridin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 10

N-(piridazin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 15

4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 20

4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida

4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida; 25

4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 30

4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(6-metilpiridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 35

4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;

4-(3-etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida; 5

4-(3-ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

N-(piridin-3-il)-4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)etiliden)- piperidina-1-carboxamida;

4-(fenil-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida; 10

4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;

4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6-metilpiridin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;

4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6-metoxipiridin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida; 15

4-(3-etoxi-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;

N-isoxazol-4-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1- carboxamida;

N-piridin- 4-il-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1- carboxamida;

N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;

N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida; 20

N-(3-hidroxipiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-(3-etil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;

N-[3-(hidroximetil)fenil]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

N-[4-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 25

N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;

4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;

4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 30

4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;

4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;

4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida;

4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 35

N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;

N-piridin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}-piperidina-1- carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}-piperidina-1- carboxamida; 5

4-{3-[(8-metoxiquinazolin-2- il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)benciliden]piperidina- 1-carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-[3-(pirimidin-2-iloxi)benciliden]piperidina-1- carboxamida;

4-(3-{[5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1- carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-[3-(quinazolin-2-iloxi)benciliden]piperidina-1- carboxamida; 10

4-{3-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;

4-{3-[(5-etilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-(3-{5-(3-clorofenil)pirimidin-2-1]oxi}benciliden)-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida 15

4-{3-[(5-propilpirimidin-2-il)oxi*benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(4-isopropil-5-metilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-(3-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(2,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida; 20

4-(3-{[6-etil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina- 1-carboxamida;

4-(3-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;

4-(3-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilperidina-1-carboxamida;

4-{3-[(4-metilftalazin-1-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida; 25

4-{3-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

4-{3-[(6-metoxipirimidin-4-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

N-piridazin-3-il-4-[3-(quinoxalin-2-iloxi)benciliden]-piperidina-1-carboxamida;

4-[3-(pirazin-2-iloxi)benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;

4-[3-(1,3-benzotiazol-2-iloxi)benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida; 30

4-{3-[(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)oxi]benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;

N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-[6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida;

N-(2-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 35

N-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-[5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)piperidina-1-carboxamida;

N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida;

N-(5-metilisoxazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 5

N-(1-metili-1H-pirazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-1-H-pirazol-4-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1- carboxamida;

N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

N-(4-etilpiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida; 10

N-(6-hidroxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; o

N-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. El compuesto N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidin-1-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula IV:

en la que:

cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1 - C6, u -O- (alquilo C1 - C6).

R2 es piridina, pirazina, piridazina, o pirimidina; 20

cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1 - C6, - (CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, u -O -alquilo C1 - C6;

R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;

R5 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -alquilo C1 - C6, o -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6; y dicho -alquilo C1 - C6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes –OH y -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6 está opcionalmente 25 sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes halógeno u –OH;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Z1 se selecciona entre N o CH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, - alquilo C1-C6, CF3 o -cicloalquilo C3-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que también comprende un agente 35 farmacéuticamente activo adicional.

11. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de dolor, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, un trastorno de la alimentación, un trastorno del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, un trastorno cerebrovascular, lesión cerebral, un trastorno gastrointestinal, hipertensión, artritis reumatoide, osteoartritis o enfermedad cardiovascular. 5

12. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada de dolor, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, un trastorno de la alimentación, un trastorno del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, un trastorno cerebrovascular, lesión cerebral, un trastorno gastrointestinal, hipertensión, artritis reumatoide, osteoartritis o enfermedad cardiovascular. 10

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tratamiento también comprende el uso de otro agente farmacéuticamente activo.