COMPUESTOS DE 3-AMINO-4-HIDROXI-PIRROLIDINAS SUSTITUIDOS, SU PREPARACION Y USO COMO MEDICAMENTOS.

Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I), procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales

Compuestos de 3-amino-4-hidroxi-pirrolidinas sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos, a los procedimientos para su preparación, a los medicamentos que comprenden estos compuestos así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad temida que padecen más y más personas. Se espera que hacia el año 2001, 21 millones de personas tengan EA (Para revisiones sobre EA véase: Lancet Neurol., 2004, 3:184-90); los costes asociados al tratamiento se estiman en más de 5 mil millones de dólares por año. La enfermedad por si misma, así como los costes crecientes asociados con la enfermedad constituyen un grave problema que hay que tratar, y hasta el momento no existe un tratamiento adecuado para la EA.

Se identificó el receptor sigma receptor hace casi 20 años (revisado en: Psychopharmacol., 2004, 174(3):301-319). Hoy en día se conocen dos subtipos de receptores sigma. Se creía originalmente que eran receptores opiáceos, sin embargo, en los años 90 se reclasificaron como receptores no opiáceos. Desde el primer momento, los receptores sigma se asociaron con diversos trastornos del sistema nervioso central y se ha sugerido recientemente que los receptores sigma están implicados en enfermedades neurológicas tales como EA (véase por ejemplo el documento U.S. 2005107432).

Se ha encontrado recientemente que el receptor sigma 1 puede estar implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Uchida et al., Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:1062-1066).

Por lo tanto, fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos para el uso como principios activos en medicamentos, que son adecuados para la prevención/tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para su unión al receptor sigma.

Dicho objeto se logró proporcionando los compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I) dados a continuación, sus esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.

Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (I),

en la que

R¹ representa un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_1-6 ramificado o no ramificado, saturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo (C=O)-R⁵; un grupo; un grupo (SO₂)-R⁶; o un grupo (C=O)-NR⁷R^7a;

R² representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o no sustituido; un grupo (C=O)-R⁸; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH;

R³ y R⁴, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R³ y R⁴ no representen al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;

o

R³ y R⁴ junto con su átomo de nitrógeno puente forman

1) un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

2) un grupo A-X-B,

en el que

A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_1-6 lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO₂-;

B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

3) un grupo A-X-B-Y-C,

en el que

A representa un sistema de anillo saturado o insaturado...

1. Compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (IA),

en la que

Z representa H o CH₃;

R² representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático sustituido o insustituido; un grupo (C=O)-R⁸; un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH;

R³ y R⁴, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, no ramificado o ramificado; opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; opcionalmente al menos un heteroátomo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, como miembro de anillo que contiene grupo alquilo-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido que puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo arilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo arilo-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente al menos monosustituido y/o condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; con la condición de que (siempre que) R³ y R⁴ no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;

o

R³ y R⁴ junto con su átomo de nitrógeno puente forman

1) un sistema de anillo A saturado o insaturado, que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

2) un grupo A-X-B,

en el que

A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_1-6 lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO₂-;

B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

3) un grupo A-X-B-Y-C,

en el que

A representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 3 anillos opcionalmente condensados, en el que de forma adicional al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_1-6 lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO₂-;

B representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_1-6 lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO₂-;

C representa un sistema de anillo saturado o insaturado que comprende de 1 a 2 anillos opcionalmente condensados, en el que al menos 1 átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por N, S u O y que está opcionalmente al menos monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alquil C_1-6-arilo; un grupo alquil C_1-6-heteroarilo; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-R⁹; un grupo (C=O)-OR¹⁰; un grupo CH₂-(C=O)-O-R¹¹; un grupo (SO₂)-R¹¹; un grupo NH-R¹¹; o un grupo (C=O)-NR¹²R^12a;

R⁸ representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, insustituido;

R⁹, R¹⁰ y R¹¹ representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;

R¹² y R^12a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;

W representa F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, SO₂, CF₃, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO₂NH₂, alquilo C_1-6 y/o alcoxi C_1-6;

r representa bien 0, bien 1, bien 2, o bien 3;

con las condiciones de que

si R² representa un átomo de hidrógeno;

R³ y R⁴ no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un grupo triazol;

Si R² representa un átomo de hidrógeno;

R³ y R⁴ no pueden formar conjuntamente con su átomo de nitrógeno puente un sistema de anillo condensado, sustituido, insaturado que contenga al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros no condensado, (C=O)-sustituido, insaturado en el que un carbono adicional está reemplazado por nitrógeno;

Si R² representa un átomo de hidrógeno;

y bien R³ o bien R⁴ representan un átomo de hidrógeno;

el otro de R³ o R⁴ no puede representar un grupo alquilo C_1-2 sustituido o insustituido; un grupo bencilo insustituido; un grupo alquilo sustituido C_3-8; un grupo alquil-arilo sustituido;

o

R³ o R⁴, junto con su átomo de nitrógeno puente no pueden formar un anillo tetrahidropirimidina; un anillo triazolopirimidina;

opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros, preferiblemente enantiómeros

y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

2. Compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que

Z representa H o CH₃; preferiblemente Z representa H;

R² representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo (C=O)-R⁸, con R⁸ representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo; o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; preferiblemente R² representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C=O)-R⁸, con R⁸ representando átomo de hidrógeno; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo propilo; un grupo butilo; un grupo pentilo; un grupo hexilo;

R³ y R⁴, iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_3-8 insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R³ y R⁴ no puedan representar al mismo tiempo un átomo de hidrógeno;

o

R³ y R⁴ junto con su átomo de nitrógeno puente forman

1) un sistema de anillo A, que comprende

y que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo C_1-6 alcoxi; un grupo (C=O)-OR¹⁰ con R¹⁰ siendo un grupo C_1-6 alquilo lineal o ramificado;

2) un grupo A-X-B,

en el que

A representa un sistema de anillo que comprende:

que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-OR¹⁰ con R¹⁰ siendo un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena alifática C_1-2 lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, -O-, o un grupo -SO₂-;

B representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; o un sistema de anillo que comprende:

que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6;

3) un grupo A-X-B-Y-C,

en el que

A representa un sistema de anillo que comprende:

que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo (C=O)-OR¹⁰ con R¹⁰ siendo un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

X representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C_1-2 lineal, -O- o un grupo -SO₂-;

B representa un grupo arilo qué está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo naftilo que está al menos opcionalmente monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; o un sistema de anillo que comprende:

que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6;

Y representa un enlace, un grupo -NH-, un grupo lineal C_1-2;

C representa un grupo arilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo naftilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo C_1-6 alifático; un grupo alcoxi C_1-6;

R⁸ representa un átomo de hidrógeno; un grupo alifático insustituido ramificado o no ramificado, saturado o insaturado;

R⁹, R¹⁰ y R¹¹ representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;

R¹² y R^12a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo; un grupo alquil-arilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico; un grupo alquil-heteroarilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heteroarilo puede estar condensado con un sistema de anillo mono o policíclico;

W representa F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, SO₂, CF₃, OCF₃, alquilo C_1-6 insustituido y/o alcoxi C_1-6 insustituido;

r representa bien 0, bien 1, bien 2 o bien 3;

con las condiciones de que

si R² representa un átomo de hidrógeno;

R³ y R⁴ no pueden formar conjuntamente con su nitrógeno puente un grupo triazol; un sistema de anillo sustituido, insaturado, condensado que contiene al menos 4 átomos de nitrógeno como miembros de anillo; un sistema de anillo de 6 miembros en el que un átomo de carbono adicional se reemplaza con nitrógeno; o no puede formar un anillo de tetrahidropirimidina; un anillo de triazolopirimidina

si R² representa un átomo de hidrógeno;

y bien R³ o bien R⁴ representan un átomo de hidrógeno;

el otro de R³ o R⁴ no puede representar un grupo alquilo C_1-2 sustituido o insustituido; un grupo bencilo sustituido; un grupo alquilo sustituido C_3-8; un grupo alquil-arilo sustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

3. Compuestos de pirrolidina sustituidos de acuerdo con la reivindicación 2, bien de acuerdo con la fórmula (IAa) o bien de acuerdo con la fórmula (IAb)

en las que

R² representa un átomo de hidrógeno; un grupo metilo, etilo, propilo o butilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes independientemente seleccionado del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo (C=O)-R⁸, con R⁸ representando un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, o un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃; preferiblemente R² representa hidrógeno o (C=O)-CH₃;

R⁴, -si está presente como en caso de fórmula general (IAb)- representa un grupo alifático C_3-8 insustituido, saturado o insaturado; opcionalmente al menos un heteroátomo, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado como miembro de anillo que contiene grupo cicloalquilo; un grupo heteroarilo insustituido; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo insustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido;

o

Q -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa N o CH, preferiblemente Q representa N; y

R_x -si está presente como en caso de fórmula general (IAa)- representa

• hidrógeno; un grupo -(C=O)R⁸ con R⁸ siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido; o un grupo -(C=O)OR¹⁰ con R¹⁰ siendo bien hidrógeno o bien un grupo alifático C_1-6 opcionalmente sustituido;

• o bien X-B con

circ X representando un enlace, un grupo -NH-, un grupo -(C=O)-, una cadena de alquilo C^ lineal, -O-, -S- o un grupo -SO₂-; preferiblemente X representa un enlace o SO₂; y

circ B representando un grupo fenilo que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, oxo, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alcoxi C_1-6; un grupo naftilo que está opcionalmente monosustituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6; un grupo alcoxi C_1-6; o un sistema de anillo seleccionado a partir de un heterociclilo, preferiblemente a partir de:

que está opcionalmente al menos monosustituido con F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, un grupo alifático C_1-6 un grupo alcoxi C_1-6;

W representa sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OH, CF₃, OCF₃, alquilo C_1-6 insustituido y/o alcoxi C_1-6 insustituido, preferiblemente representa H;

r representa bien o, bien 1, bien 2 o bien 3; preferiblemente es 0;

con la condición de que

si en un compuesto de acuerdo con la fórmula general (IAb) R² representa un átomo de hidrógeno;

R⁴ puede no representar un grupo C_1-2 alquilo; un grupo bencilo insustituido, un grupo alquilo C_3-8 sustituido; un grupo aril-alquilo sustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereroisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de la menos dos de los estereoisómeros, en cualquier razón de mezcla o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

[1](3,4-trans)-1-bencil-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirrolidin-3-ol, [2](3,4-trans)-1-bencil-4-morfolinopirrolidin-3-ol, [3](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol, [4](3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol, [5](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)piperidin-1-il)pirrolidin-3-ol, [6]1-(4-(6-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona, [7]1-(1-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d][1,3]oxacin-2(4H)-ona, [8](3,4-trans)-1-bencil-4-(2-(4-fenoxifenilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)pirrolidin-3-ol, [9](3,4-trans)-1-bencil-4-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propilamino)pirrolidin-3-ol, [10](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [11](3,4-trans)-1-bencil-4-(2,3,8,8a-tetrahidrociclopenta[ij]isoquinolin-1(7H)-il)pirrolidin-3-ol, [12]4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, [16](3,4-trans)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1((S)-1-feniletil)pirrolidin-3-ol, [17](3l4-trans)-1-bencil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [18](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [19]2-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)acetato de etilo, [20](4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(fenil)metanona, [21]4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de etilo, [22]4-((3,4-trans)-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, [23](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [24]4-(3,4-trans)-4-acetoxi-1 -bencilpirrolidin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo, [25]acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [27]acetato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [28]diclorhidrato de trans-1-bencil-4-(4-(2-fenil-fenilsulfonil)piperazin- 1-il)pirrolidin-3-ol, [29](3,4-trans)-1 -bencil-4-(fenilamino)pirrolidin-3-ol, [30](3,4-trans)-1-bencil-4-(bencilamino)pirrolidin-3-ol, [31](3R,4R)-1-bencil-4-(octilamino)pirrolidin-3-ol, [32](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-metoxibencilamino)pirrolidin-3-ol, [33](3,4-trans)-1 -bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol, [34]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [35]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [36](3,4-trans)-1-bencil-4-(butilamino)pirrolidin-3-ol, [37](3R,4R)-1-bencil-4-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-3-ol, [38]4-((3,4-trans)-1 -bencil-4-hidroxipirrolidin-3-ilamino)benzoato de metilo, [39]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [40](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [41]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [42](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [43]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [44](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [45]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [46](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [47]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [48](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [49](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [50](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [51](3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [52]acetato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [53]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [54]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [55]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(4-cloro-2,5-dimetilfenilsulfonil)-piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [56]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-2-ilo, [57]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [58]diclorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [59]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-tosilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [60]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [61]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [62]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [63]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [64]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [65] diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [66]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [67]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [68]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-bromofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [69]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [70]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [71]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(5-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [72]acetato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [73](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [74](3S,4S)-1-bencil-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [75]acetato diclorhidrato de (3,4-trans)-1~bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [76]diclorhidrato de (3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [77]diclorhidrato de (3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-fluorofenilsulfonil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ilo, [78](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)pirrolidina-3-ol, [79](3,4-trans)-1 -bencil-4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1 -il)pirrolidina-3-ol, [80](3,4-trans)-1-bencil-4-(hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)(furan-2-il)metanona, [81](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-etilpiperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [82](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [83](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [84](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [85](3R,4R)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [86](3S,4S)-1-bencil-4-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [87]1-(4-((3,4-trans)-1-bencil-4-hidroxipirrolidin-3-il)piperazin-1-il)metanona, [88](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3)4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol, [89](3,4-trans)-1-bencil-4-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)pirrolidin-3-ol,

opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.

5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de pirrolidina sustituidos de fórmula general (IA) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque al menos un compuesto de pirrolina de fórmula general (II),

en el que R¹ representa

siendo Z, W y (r) como se define en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un perácido, preferiblemente MCPBA para formar un compuesto de fórmula general (III),

en la que R¹ tiene el significado dado anteriormente, seguido por la reacción del epoxi-compuesto de pirrolina de formula III con un compuesto de formula (IV)

junto con LiClO₄, ACN a preferiblemente 90ºC para dar un compuesto de formula I, en el que R² es H; seguido de forma alternativa por la reacción del compuesto de pirrolidina de formula I con una base para dar un compuesto de formula I, en el que R² tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Medicamento que comprende al menos un compuesto de pirrolidina sustituido de fórmula general (IA) según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Uso de al menos un compuesto de pirrolidina sustituido según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer (EA).

9. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y a sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.

10. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlimidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.

11. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el estado o la enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que impliquen alodinia y/o hiperalgesia.