DERIVADOS DE DIOSMETINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** donde R1, R2 y R3, idénticos o diferentes,
representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (A): **Fórmula**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09290237.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: VERBEUREN, TONY, LEFOULON, FRANCOIS, WIERZBICKI, MICHEL, BOUSSARD, MARIE-FRANCOISE, RUPIN, ALAIN, Sansilvestri-Morel,Patricia, Paysant,Jérôme.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 31 de Marzo de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D311/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/352 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
- A61K31/7012 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen un grupo carboxilo libre o esterificado unido directamente o por una cadena carbonada, a un átomo de carbono del radical sacárido, p. ej. ácido glucurónico, ácido neuramínico (ácido glucónico A61K 31/191; ácido ascórbico A61K 31/375).
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
- C07D311/30 C07D 311/00 […] › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
- C07D407/12 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07H15/26 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Radicales acíclicos o carbocíclicos sustituidos por heterociclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2363196_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de diosmetina, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En la patente EP 0 709 383 se describen derivados de diosmetina así como su actividad en el tratamiento de la insuficiencia venosa.
Los compuestos de la invención son inhibidores de las moléculas de adhesión, inhibidores de la NADPHoxidasa y antiagregantes plaquetarios.
Las propiedades de inhibición de la adhesión leucocitaria y de la NADPH-oxidasa son importantes en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica, ya que en esta patología se ha descrito ampliamente la inflamación de la red microcirculatoria de los miembros inferiores implicando infiltraciones leucocitarias (Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA y col., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48).
La propiedad de inhibición de la agregación plaquetaria demuestra el potencial antitrombótico de los compuestos de la invención, no sólo en la prevención y el tratamiento de las trombosis venosas y arteriales, sino también en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica, donde las plaquetas pueden ser activadas por mediadores inflamatorios, o en pacientes que presentan un síndrome postrombótico.
La presencia de una microangiopatía capilar-venular se ha evidenciado en las insuficiencias venosas crónicas. Esta microangiopatía resulta de la hipertensión venosa y ocasiona trastornos de filtración capilar-venular (hiperpermeabilidad) y, por tanto, micro-edemas (Barbier y col., Microcirculation and rheology, 1994, Presse med. 23, 213-224). Numerosos estudios han demostrado la implicación de la activación de las células endoteliales en la hipertensión venosa asociada a un aumento de la tasa circulante de las moléculas de adhesión (Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN y col., Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vasc Surg, 15, 342349; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA y col., Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, Microcirculation, 7, S41-S48). Los compuestos de la presente invención no sólo tienen actividad antiinflamatoria, sino también actividad anti-hiperpermeabilidad.
Por otra parte, se ha evidenciado en las insuficiencias venosas crónicas un incremento de radicales libres y, por tanto, una activación de la NADPH-oxidasa. Este estrés oxidativo estaría unido a la activación de las células endoteliales y a la infiltración leucocitaria (Glowinski J y Glowinski S, Generation of reactive oxygen metabolites by the varicose vein wall, 2002, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 23, 5550-555). La activación de las células endoteliales así como la inducción de moléculas de adhesión y de la NADPH-oxidasa se ha demostrado en varias patologías vasculares (Bedard K y Krause KH, The NOX family of ROS-generating oxidases: Physiology and pathophysiology, 2007, Physiol. Rev. 87, 245-313).
Así, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades venosas, en particular de la insuficiencia venosa crónica en todos sus niveles (dolores, telangectasia, venas varicosas, edemas, trastornos tróficos, úlceras), así como en la prevención o el tratamiento del síndrome postrombótico, de complicaciones vasculares asociadas a la diabetes, hipertensión, aterosclerosis, inflamación, síndrome metabólico relacionado con la obesidad, complicaciones vasculares asociadas a la obesidad, angina de pecho, arteritis de los miembros inferiores o accidentes vasculares cerebrales, cicatrización de llagas crónicas, incluyendo úlceras de pierna con predominancia venosa o mixta, y del pié diabético, en el tratamiento o la prevención de crisis hemorroidales, en el tratamiento o la prevención de escaras y en el tratamiento de la esclerosis en placas.
La presente invención se refiere especialmente a los compuestos de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
donde R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (A):
**(Ver fórmula)**
Los compuestos para los cuales al menos uno de entre R1, R2 y R3 representa un grupo (A) son metabolitos del compuesto de fórmula (Ia) en los cuales R1, R2 y R3 representan todos un átomo de hidrógeno.
La presente invención tiene también por objeto el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula
(I) a partir de la diosmetina, de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
la cual se somete a reacción con bromuro de metalilo, para conducir al compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
que se calienta para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde R1, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno:
**(Ver fórmula)**
el cual se somete a reacción, cuando se desea tener acceso a los demás compuestos de fórmula (I), con el compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
en la que Ac representa un grupo acetilo,
para conducir, después de desprotección de la función ácido y de las funciones alcohol del grupo (A), a los compuestos de fórmula (I) donde al menos uno de entre R1, R2 y R3 no es H.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen como mezcla, se pueden separar, por ejemplo mediante cromatografía HPLC preparativa.
El compuesto de fórmula (Ib) para el cual R1 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R2 representa
un grupo de fórmula (A) se puede obtener también mediante acetilación del compuesto de fórmula (Ia), para conducir al
compuesto de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que Ac representa un grupo acetilo,
el cual se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IV), para conducir al compuesto de fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
en la que Ac representa un grupo acetilo,
en el que se desprotege la función ácido y las funciones alcohol y fenol, para conducir al compuesto de fórmula (Ib).
Los compuestos de la invención son inhibidores de las moléculas de adhesión y de la NADPH-oxidasa, así como de antiagregantes plaquetarios.
Por esta razón, son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades venosas, en particular la insuficiencia venosa crónica en todos sus niveles (dolores, telangectasia, venas varicosas, edemas, trastornos tróficos, úlceras), así como en la prevención o el tratamiento del síndrome postrombótico, de complicaciones vasculares asociadas a la diabetes, hipertensión, aterosclerosis, inflamación, síndrome metabólico relacionado con la obesidad, complicaciones vasculares asociadas a la obesidad, angina de pecho, arteritis de los miembros inferiores o accidentes vasculares cerebrales, cicatrización de llagas crónicas, incluyendo úlceras de pierna con predominancia venosa o mixta, y el pié diabético, en el tratamiento o la prevención de crisis hemorroidales, en el tratamiento o la prevención de escaras y en el tratamiento de la esclerosis en placas.
Son igualmente objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se mencionan en particular aquellas adecuadas a la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales.
Además del compuesto de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos, tales como diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes, edulcorantes.
A modo de ejemplo de excipientes o vehículos, se pueden mencionar:
como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;
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Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
donde R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo de Fórmula (A):
**(Ver fórmula)**
5 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de entre: 6,8,2'-tris(isobut-2-en-1-il)diosmetina, ácido (5-hidroxi-2-[3-hidroxi-4-metoxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil]-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-7-il)
beta-D-glucurónico y ácido 3-[5,7-dihidroxi-6,8-bis(isobut-2-en-1-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-6-metoxi-2-(isobut-2-en-1-il)fenil beta10 D-glucurónico.
3. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 a partir de diosmetina, de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
la cual se somete a reacción con bromuro de metalilo, para conducir al compuesto de fórmula (III):
**(Ver fórmula)**
que se calienta para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales R1, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno:
**(Ver fórmula)**
el cual se somete a reacción, cuando se desea tener acceso a los demás compuestos de fórmula (I), con el compuesto de fórmula (IV):
**(Ver fórmula)**
donde Ac representa un grupo acetilo,
para conducir, después de desprotección de la función ácido y de las funciones alcohol del grupo (A) tal como se han 10 definido en la reivindicación 1, a los compuestos de fórmula (I) para los cuales al menos uno de entre R1, R2 y R3 es diferente de H.
4. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
5. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades venosas, para la prevención o el tratamiento del síndrome postrombótico, de complicaciones vasculares asociadas a la diabetes, hipertensión, aterosclerosis, inflamación, síndrome metabólico relacionado con la obesidad, complicaciones vasculares asociadas a la obesidad, angina de pecho, arteritis de los miembros inferiores o accidentes vasculares cerebrales, para la cicatrización de llagas crónicas, incluyendo úlceras de pierna con predominancia venosa o mixta, y el pié diabético, para el tratamiento o la prevención de crisis hemorroidales, para el tratamiento o la prevención de escaras y para el tratamiento de la esclerosis en placas.
6. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de 5 medicamentos útiles en la prevención o el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades venosas, para la prevención o el tratamiento del síndrome postrombótico, de complicaciones vasculares asociadas a la diabetes, hipertensión, aterosclerosis, inflamación, síndrome metabólico relacionado con la obesidad, complicaciones vasculares asociadas a la obesidad, angina de pecho, arteritis de los miembros inferiores o accidentes
10 vasculares cerebrales, para la cicatrización de llagas crónicas, incluyendo úlceras de pierna con predominancia venosa
o mixta, y el pié diabético, para el tratamiento o la prevención de crisis hemorroidales, para el tratamiento o la prevención de escaras y para el tratamiento de la esclerosis en placas.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 útil para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.
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