S-(+)-7-[amino-2-hidroxipropoxi] flavonas N-sustituidas en la posición 3.

Un compuesto ópticamente activo seleccionado del grupo que consiste en:

(a) S-(+)-7-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3',5'-dibenciloxi-flavona (7);

(b) S-(+)-7-(3-iso-propilamino-2-hidroxi-propoxi)-3',5'-dibenciloxi- flavona (10); o

(c) S-(+)-7-(3-iso-propilamino-2-hidroxi-propoxi)-3',5'-dihidroxi-flavona (11).

S- (+) -7-[amino-2-hidroxipropoxi] flavonas N-sustituidas en la posición 3

Campo de la invención La presente invención se refiere a S- (+) -7-[amino-2-hidroxipropoxi] flavonas N-sustituidas en la posición 3 y a sales de las mismas. La presente invención se refiere a la síntesis de derivados de flavonas convenientemente sustituidas que poseen una marcada actividad antidiabética y antidislipidémica. Más concretamente, la invención se refiere a la síntesis de S- (+) -7-[amino-2-hidroxipropoxi] flavonas N-sustituidas en la posición 3 de fórmula I y a una composición farmacéutica que contiene estos derivados, tal y como se describe a continuación.

Antecedentes de la invención y estado de la técnica anterior

La diabetes mellitus tipo 2 resistente a la insulina representa el 90-95 % de todos los casos de diabetes. El cambio a un estilo de vida sedentario también ha contribuido al repunte de la enfermedad en la población adulta. La causa principal por la que se está produciendo este aumento de la incidencia es un acusado aumento de la obesidad, la responsable más importante de la patogénesis de la diabetes mellitus. Un estado patológico prolongado lleva a complicaciones crónicas macrovasculares tales como retinopatías y nefropatías. A la enfermedad se le conoce colectivamente como síndrome metabólico y abarca la diabetes tipo 2 y el conjunto común de características clínicas estrechamente relacionadas. Entre los factores característicos cabe incluir la resistencia a la insulina por sí misma, la obesidad, la hipertensión y una forma común de dislipidemia y bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. El síndrome metabólico está asociado a un marcado aumento de la incidencia de enfermedades coronarias, cerebrales y de las arterias periféricas [Resumen ejecutivo del tercer informe del Panel de expertos del Programa Nacional del Colesterol sobre la detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos (2001) , J. Am. Med. Assoc. 285, 2486-2496].

El papel de la resistencia a la insulina periférica y hepática en la patogénesis de la diabetes mellitus es indiscutible. La resistencia a la insulina puede deberse a múltiples defectos en la transducción de señales tales como una activación disminuida de la tirosina quinasa del receptor de insulina y una activación reducida de la fosfatidilinositol3-hidroxi quinasa estimulada por insulina. La resistencia de la insulina debida a una obesidad inducida por la dieta [Elchebly, M. et al. (1999) , Science, 283, 1544.] ha llevado a determinar el papel fundamental que desempeña la obesidad en el desarrollo de la resistencia a la insulina y otras características del síndrome metabólico. Enfoques eficaces capaces de atenuar el apetito y/o aumentar el gasto de energía resultarán enormemente ventajosos en la prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2. Se reconoce cada vez más que las anomalías en el metabolismo de los ácidos grasos son componentes fundamentales de la patogéneis del síndrome metabólico y de la diabetes tipo 2. Un factor fundamental en la potenciación del efecto promotor de la hiperinsulinemia en la acumulación de lípidos hepáticos es el factor de transcripción anabólico SREBP-I3 que aumenta los genes como los de la sintasa de los ácidos grasos [Shimomura, I. et al. (2000) , MoI. Cell, 6, 77-86]. Estas observaciones respaldan la hipótesis unificada de la “lipotoxicidad”, que señala que la causa del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 puede deberse a la acumulación de triglicéridos y de CoA de acilo graso de cadena larga en el hígado y en los músculos. El tercer factor causal del síndrome metabólico es el estrés oxidativo. Unos niveles de oxígeno excesivos en el cuerpo también pueden representar una grave amenaza para la salud. La denominada toxicidad por oxígeno la provocan especies de oxígeno tales como el peróxido de hidrógeno y los radicales oxi ya que dañan los tejidos vivos. Las especies de oxígeno activo están asociadas a la diabetes mellitus y destruyen varios tejidos como ocurre en el caso de la diabetes mellitus. Existen numerosos informes en los que se habla de las relaciones entre la peroxidación y algunas enfermedades como la diabetes mellitus, la ateroesclerosis y la isquemia miocárdica en términos de oxidación radical. La glucosa se oxida bajo un estrés oxidativo en especies altamente reactivas, que terminan por reaccionar con las proteínas. La glucosa, al igual que otros α-hidroxi aldehídos, se puede enolizar y reducir así el oxígeno molecular bajo condiciones fisiológicas, catalizadas con metales de transición, obteniéndose α-ceto aldehídos e intermedios oxidantes. Estos compuestos secundarios son más reactivos que los monosacáridos y pueden reaccionar con proteínas para formar productos Maillard reticulados (Simon P. Wolff et al. 1991; Free Radical Biology and Medicine, 10, 339-352.) .

El estrés oxidativo también modifica los lípidos. Al igual que la glucosa, la LDL también sufre una modificación oxidativa para formar una LDL modificada (LDL oxidada) . Se cree que el proceso de oxidación real comienza con una peroxidación lipídica, seguida de una fragmentación que da como resultado aldehídos de cadena corta. Estos aldehídos reaccionan a su vez con los residuos de lisina de las apo-B, creando un nuevo epítopo, que es reconocido por el receptor barredor de macrófagos. Durante este mismo proceso, la lecitina se convierte en lisolecitina que es un agente quimiotáctico selectivo para los monocitos. Los monocitos entran en el subendotelio y sufren un cambio fenotípico en un macrófago que se come con avidez la LDL oxidada a través del receptor barredor. La toma de LDL oxidada continúa hasta que el macrófago está tan repleto de ésteres de colesterilo que se transforma en una célula espumosa. Los grupos de estas células espumosas constituyen una línea de grasa, el distintivo inicial de la ateroesclerosis. Con la inhibición de la oxidación de la LDL, se espera que pueda evitarse la modificación de las apo-B y la producción de lisolecitina quimiotáctica y, a su vez, la ateroesclerosis.

De momento, la terapia para la diabetes tipo 2 se basa principalmente en varios enfoques destinados a reducir la hiperglucemia en sí misma: Sulfonilureas que aumentan la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas; Metformina que actúa para reducir la producción de glucosa hepática, agonistas de receptores γ activados por proliferadores de peroxisomas que aumentan la acción de la insulina e inhibidores de la α-glucosidasa que interfieren en la buena absorción de la glucosa. Estas terapias tienen una eficacia limitada, una tolerabilidad limitada y una toxicidad basada en mecanismos. Suscita especial preocupación la tendencia de la mayoría de los tratamientos a aumentar el peso. Un problema particular respecto a las sulfonilureas es que muchos pacientes que responden inicialmente al tratamiento, se convierten en resistentes al mismo con el tiempo.

La creciente prevalencia de la obesidad y sus comorbilidades asociadas incluidas la diabetes tipo 2 y los trastornos cardiovasculares relacionados ha estimulado los esfuerzos por desarrollar nuevos enfoques eficaces para el tratamiento de estos estados. Mientras que la mayoría de los enfoques terapéuticos consisten en alterar el equilibrio de la energía metabólica a base de reducir la ingesta de energía, un enfoque alternativo para el control de la obesidad es influir en un aumento de la tasa de gasto de energía. En 1984, se presentaron por primera vez compuestos de la clase de las fenetanolaminas como los presentados a continuación, que tienen propiedades termogénicas en roedores. A pesar de su similitud estructural con los ligandos adrenoceptores β1 y β2 conocidos, los estudios farmacológicos indicaron que estos compuestos estimulan un tercer receptor adrenérgico o β “atípico” (β-AR) que ahora se describe como β3-AR. El agonista β3 también aumentó la sensibilidad a la insulina y la utilización de la glucosa. Estudios posteriores sugirieron que la mutación del β3-AR Tyr 64 Arg en la población humana desempeña una función en el desarrollo de la diabetes mellitus y/o la obesidad en algunos individuos que poseen esta variante genética [Turner, N. C; (1996) , DDT, 1, 109-116]. Entre los compuestos de fenetanolamina como agente termogénico que actúa en el receptor adrenérgico β3, el CL-316, 243 está mostrando una actividad prometedora en los seres humanos.

El paradigma del diseño actual del fármaco ha pasado de un fármaco dirigido a una sola diana a uno dirigido a múltiples dianas denominado modelos de redes que sugieren la inhibición parcial de un número sorprendentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto ópticamente activo seleccionado del grupo que consiste en:

(a) S- (+) -7- (3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi) -3', 5'-dibenciloxi-flavona (7) ;

(b) S- (+) -7- (3-iso-propilamino-2-hidroxi-propoxi) -3’, 5'-dibenciloxi- flavona (10) ; o

(c) S- (+) -7- (3-iso-propilamino-2-hidroxi-propoxi) -3', 5'-dihidroxi-flavona (11) .

4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde la sal del compuesto se selecciona del grupo que 15 consiste en clorhidrato, succinatos, fumaratos y tartratos.

5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde el compuesto presenta una actividad antidiabética y de reducción de lípidos a una dosis que oscila entre 10-250 mg/kg de peso corporal.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto conforme a la reivindicación 1, que comprende los pasos de:

(i) hacer reaccionar hidroxiflavona sustituida de fórmula general A en donde R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo o isopentenilo; en donde R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste en O-alquilo, O-bencilo, hidroxi O-sustituido, fenilo o una combinación de los mismos, con S epi-clorhidrina ópticamente activa seguido de una reacción con una base para obtener las 2, 3-epoxi-propoxi-flavonas invertidas del compuesto de fórmula B,

(ii) calentar las 2, 3-epoxi-propoxi-flavonas de la fórmula B obtenidas en el paso (i) bajo reflujo, con una amina en un alcohol para obtener propanolaminas de fórmula C en donde R se selecciona de un grupo que consiste en t-butilamina, n-butilamina, iso-butilamina, iso-propilamina, 4-fenil-piperazin-1ilamina, 4- (2-metoxifenil) - piperazin-1-ilamina, y 3, 4-dimetoxifenetilamina,

(iii) someter a la propanolamina obtenida en el paso (ii) a una desbencilación a través de un proceso de hidrogenación catalítica para obtener las propanolaminas derivadas de hidroxiflavonas correspondientes de fórmula general C en donde R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo de H, OH y O-metoxi.

(iv) convertir el compuesto de formula C en sales mediante un método conocido, seleccionándose preferentemente la base del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e 10 hidróxido de benciltrietilamonio.

7. Un proceso conforme a la reivindicación 6, en donde la amina utilizada se selecciona del grupo que consiste en alquilaminas de un grupo de alquilo en parte cíclico y en parte acíclico.

8. Un proceso conforme a la reivindicación 6, en donde el alcohol utilizado se selecciona del grupo que consiste en 15 etanol y propanol.

9. Un proceso conforme a la reivindicación 6, en donde la desbencilación se lleva a cabo utilizando Pd-C como catalizador bajo una presión del hidrógeno de entr.

27. 690 Kpa (40-100 psi ) .

10. Un proceso conforme a la reivindicación 6, en donde la sal de la fórmula general se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato, fumaratos y tartratos.

11. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento de la diabetes tipo 2 y la dislipidemia en mamíferos, cuyo método comprende el paso de administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto, opcionalmente con los excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto conforme a la reivindicación 11, en donde la cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto se encuentra en el rango de 10-100 mg/kg de peso corporal.

13. El método conforme a la reivindicación 11, en donde el valor ED50 del compuesto se encuentra en el rango de 17, 84 a 32, 93 mg/kg.