Derivados del ácido butírico.
Compuesto 1-60 de la fórmula I **Fórmula**
en donde
A representa COOH,
B representa CH2CH2,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2002/007383.
Solicitante: MERCK PATENT GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.
Inventor/es: GUERRIER, DANIEL, BERTHELON, JEAN-JACQUES, ZEILLER, JEAN-JACQUES, CONTARD, FRANCIS, ROCHE, DIDIER, GUYARD-DANGREMONT,VALERIE, DUPONT,HERVE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07C317/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › en que la estructura carbonada está sustituida además por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
- C07C323/52 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
- C07C391/00 C07C […] › Compuestos que contienen selenio.
- C07D213/70 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de azufre.
- C07D215/36 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de azufre (C07D 215/24 tiene prioridad).
- C07D249/12 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de oxígeno o azufre.
- C07D277/74 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de azufre sustituidos por átomos de carbono.
- C07D311/30 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
PDF original: ES-2391265_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados del ácido butírico.
La presente invención hace referencia a derivados del ácido 4- (ariltio) - o (4-heteroariltio) butírico que pueden ser utilizados en el tratamiento de la dislipidemia, aterosclerosis y diabetes, a composiciones farmacéuticas que los componen y a procesos para la preparación de dichos compuestos.
La presente invención también hace referencia al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos destinados a tratar la dislipidemia, la aterosclerosis y la diabetes.
En la mayoría de los países, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una de las enfermedades más importantes y la principal causa de muerte. Aproximadamente un tercio de los hombres desarrollan una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60 años de edad, mientras que las mujeres muestran un riesgo menor (relación de 1 a 10) . Con el paso de los años (después de los 65 años de edad, las mujeres se vuelven tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres) , esta enfermedad aumenta aún más en escala. Las enfermedades vasculares, tales como las enfermedades coronarias, los ictus, la reestenosis y la enfermedad vascular periférica, siguen siendo la principal causa de muerte y discapacidad en todo el mundo.
Si bien la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares, una predisposición genética con tendencia hacia la dislipidemia es un factor significativo en los accidentes cardiovasculares y la muerte.
El desarrollo de la aterosclerosis parece estar asociado principalmente con la dislipidemia, que implica niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en las enfermedades coronarias, la diabetes y la obesidad.
El concepto destinado a explicar el desarrollo de la aterosclerosis estaba focalizado, principalmente, en el metabolismo del colesterol y en el metabolismo de los triglicéridos.
Sin embargo, desde los estudios de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789) , un nuevo concepto ha sido propuesto: un ciclo de la glucosa-ácido graso o ciclo de Randle, que describe la regulación del equilibrio entre el metabolismo de los lípidos en cuanto a triglicéridos y colesterol, y la oxigenación de la glucosa. De acuerdo con este concepto, los inventores han desarrollado un programa novedoso, cuyo objetivo es encontrar compuestos novedosos que actúen simultáneamente sobre el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de la glucosa.
Los fibratos son agentes terapéuticos bien conocidos que tienen un mecanismo de acción a través de los “Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales” (PPAR, por sus siglas en inglés) . Estos receptores son los principales reguladores del metabolismo de los lípidos en el hígado (isoforma PPARa) . En los últimos 10 años, las tiazolidinedionas han sido descritas como potentes agentes hipoglucemiantes en el ser humano y en los animales. Se ha informado acerca de que las tiazolidinedionas son potentes activadores selectivos de otra isoforma de PPARs: PPARy (Lehmann et al., J. Biol. Chem., (1995) , 270, 12953-12956) .
Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son potentes activadores de las isoformas PPARa y PPARy. A causa de esta actividad, estos compuestos tienen un importante efecto hipolipemiante e hipoglucemiante.
Los compuesto de la presente invención corresponden a la fórmula (I) a continuación:
tal como se ilustra en la Tabla I. Debe entenderse que los compuestos de las fórmulas:
en las que
X representa S o Se; y
Ra se elige de un átomo de halógeno y un grupo metilo; y
Rb representa metilo,
se encuentran excluidas del contenido de la presente invención, ya que han sido descritas, como compuestos intermedios, en “Chem. Pharm. Bull. 32 (12) 4779-4785 (1984) y/o J. Org. Chem. 1983, 48, 2620-2632.
La patente JP 2000 309573 A (Fuji Chemical Industr y ) revela otros derivados del ácido 2-mercaptoalcanoico como activadores PPAR para su uso como agentes hipoglucemiantes acídicos e hipolipemiantes.
Cuando el compuesto de la fórmula I comprende una función acídica, y por ejemplo una función carboxílica, este compuesto puede formar una sal con una base mineral u orgánica.
Como ejemplos de sales con bases minerales u orgánicas, se pueden citar las sales formadas con metales, y en especial metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio) , o con bases tales como el amoniaco o aminas secundarias o terciarias (tales como
dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como meglumina) o con amino alcoholes (tales como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol) .
Cuando el compuesto de la fórmula I comprende una función básica, y por ejemplo un átomo de nitrógeno, este compuesto puede formar una sal con un ácido mineral u orgánico.
Las sales con ácidos minerales u orgánicos son, por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato de 20 hidrógeno, dihidrógenofosfato, citrato, maleato, fumarato, 2-naftalensulfonato y para-toluensulfonato.
La presente invención también incluye sales que permiten una separación adecuada o cristalización de los compuestos de la fórmula I, tales como las sales obtenidas con aminas quirales.
La presente invención también incluye los esteroisómeros de los compuestos de la fórmula I, y también a las mezclas de los esteroisómeros en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula I pueden preparase fácilmente mediante la realización de cualquiera de los siguientes procesos.
A) Preparación de los compuestos de la fórmula I en los cuales A representa COOH y Z representa S con n = 0.
Los compuestos de la fórmula I en los cuales A = COOH; Z = S y n = 0 pueden obtenerse especialmente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II:
en la que B y R1 son tal como se definen en la reivindicación 1, con un tiol de la fórmula III:
R2 – SH III
en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente para la fórmula I, en presencia de una base.
Las bases que pueden ser utilizadas son bases orgánicas o minerales, tales como, por ejemplo, un hidróxido (tal como un hidróxido amónico o de un metal alcalino) , un carbonato (tal como un carbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo) , un alcóxido de metal alcalino, un hidruro orgánico (tal como hidruros de metales alcalinos) , una amida de metal alcalino, un fluoruro de metal alcalino, fluoruro de amonio, amoniaco, trietilamina, tributilamina, piridina o N-metilmorfolina.
Las bases preferentes que serán mencionadas incluyen carbonato sódico, hidruro sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio.
La reacción se lleva a cabo, de manera preferente, en un disolvente polar aprótico, tal como un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo o isobutironitrilo) , una amida (tal como formamida, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona o hexilmetilfosforilamida, un hidrocarburo halogenado (tal como fluoruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno) , o una mezcla de estos disolventes en cualquier proporción. De manera ventajosa, la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida.
La temperatura de reacción será establecida por un experto en el arte en función de la base utilizada, el disolvente elegido y la reactividad de los compuestos presentes.
Cuando el disolvente utilizado es dimetilformamida y la base es un carbonato de metal alcalino o un hidruro, tal como un hidruro de metal alcalino, o un fluoruro de metal alcalino, la temperatura se mantiene, de manera ventajosa, entre 80 y 150º C, y mejor aún entre 90 y 130º C.
Un tiempo de reacción de 30 minutos a 5 horas y, preferentemente de 1 hora a 3 horas suele ser suficiente.
B) Preparación de los compuestos de la fórmula I en la que A representa –COOH y Z representa Se con n = 0.
Los compuestos de la fórmula... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto 1-60 de la fórmula I
en donde A representa COOH, B representa CH2CH2,
Ej. R1 R2 Z n 1 p-fluorofenilo fenilo S 0 2 p-bromofenilo 2-metilfenilo S 0 3 4-trifluorometilfenilo 2-metilfenilo S 0 4 o-fenilbencilo fenilo S 0 5 4-trifluorometilfenilo fenilo S 0 6 4-trifluorometilfenilo fenilo S 0 7 4-trifluorometilfenilo 2-metilfenilo S 2 8 4-trifluorometilfenilo 2-metilfenilo S 0 9 4-trifluorometilfenilo 2-metilfenilo S 0 10 4-terc-butilbencilo fenilo S 0 11 4-terc-butilbencilo 3-metoxifenilo S 0 12 4-terc-butilbencilo 4-fluorofenilo S 0 13 4-terc-butilbencilo S 0 14 4-clorofenilo fenilo S 0 15 4-clorofenilo 3-metoxifenilo S 0 16 4-clorofenilo 4-fluorofenilo S 0
(continuación)
Ej. R1 R2 Z n 17 4-clorofenilo S 0 18 4-trifluorometilfenilo 3-metoxifenilo S 0 19 4-trifluorometilfenilo 4-fluorofenilo S 0 20 4-trifluorometilfenilo S 0 21 o-cianofenilo 2-metilfenilo S 0 22 4-fluorofenilo 3, 4-diclorofenilo S 0 23 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo S 0 24 4-fluorofenilo S 0 25 o-cianofenilo fenilo S 0 26 o-cianofenilo 3, 4-diclorofenilo S 0 27 o-cianofenilo 4-fluorofenilo S 0 28 o-cianofenilo S 0 29 4-bromofenilo fenilo S 0 30 4-bromofenilo 3, 4-diclorofenilo S 0 31 o-fenilbencilo 3, 4-diclorofenilo S 0 32 4-{3, 4-diclorofenil}fenilo 2-metilfenilo S 0 33 4-trifluorometilfenilo 3-metilfenilo S 0 34 4-trifluorometilfenilo 4-metilfenilo S 0 35 4-trifluorometilfenilo 2, 6-dimetilfenilo S 0 36 4-trifluorometilfenilo 2-naftilo S 0 37 4-trifluorometilfenilo 1-naftilo S 0 38 4-trifluorometilfenilo 2-terc-butilfenilo S 0 39 4-trifluorometilfenilo 2-metoxifenilo S 0(continuación)
Ej. R1 R2 Z n 40 4-trifluorometilfenilo 4-metoxifenilo S 0 41 4-trifluorometilfenilo 2, 4-dimetil-fenilo S 0 42 4-trifluorometilfenilo 2, 5-dimetil-fenilo S 0 43 4-trifluorometilfenilo 3, 4-dicloro-fenilo S 0 44 4-trifluorometilfenilo 4-clorofenilo S 0 45 4-trifluorometilfenilo 3-clorofenilo S 0 46 4-trifluorometilfenilo 2-clorofenilo S 0 48 4-trifluorometilfenilo S 0 49 4-metoxifenilo 3-metilfenilo S 0 51 2-metilfenilo S 0 52 4-metoxifenilo S 0 53 4-clorofenilo S 0 54 fenilo S 0(continuación)
Ej. R1 R2 Z n 55 2-etilfenilo S 0 56 2, 4-dimetil-fenilo S 0 57 4-trifluorometilfenilo CH3 S 0 58 4-trifluorometilfenilo fenilo S 2 59 4-trifluorometilfenilo 2-etilfenilo S 0 60 4-trifluorometilfenilo S 0los estereoisómeros de los mismos y las sales de adición de los mismos con ácidos o bases.
2. Compuesto.
6. 81 seleccionados del grupo
Ej. 61
(continuación)
Ej. 62 63 64 65 66(continuación)
Ej. 67 68 69 70 71(continuación)
Ej. 72 73 74 75 76(continuación)
Ej. 77 78 79 80 81
los estereoisómeros de los mismos y las sales de adición de los mismos con ácidos o bases.
3. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento dirigido a la prevención o tratamiento de la dislipidemia, aterosclerosis y diabetes.
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