Compuestos bistiazólicos útiles para el tratamiento del cáncer.

Compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos, donde R{sub,1} se selecciona entre fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido por un radical independientemente seleccionado entre F, Cl, Br, I, (C1-C4)-alquilo, N,N-(C1-C4)-alquilamino, hidroxi, (C1-C4)-alcoxi, fenoxi, metilendioxi, trifluorometoxi, trifluorometil, carboxi, 4-fenoxifenil y (C1-C4)-alcoxicarbonil; 2-tiazolil; 2-piridinil; 2,2''-bipiridinil; 2,2''-bistiazol; naftil; 4-fenoxifenil y isoquinolil; R{sub,2} se selecciona del mismo grupo que R{sub,1} y además independiente de H y I; y R{sub,3} y R{sub,4} se seleccionan independientemente entre H, Br y F; inhiben la proliferación celular de las células tumorales independientemente de la proteína p53 y pueden también inducir apoptosis en varias células tumorales independientemente de la proteína p53, resultando útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer

Compuestos bistiazólicos útiles para el tratamiento del cáncer.

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos bistiazólicos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización para el tratamiento del cáncer.

Estado de la técnica anterior

El cáncer es una enfermedad heterogénea caracterizada por la acumulación de células tumorales, que pueden causar la muerte de ambos, animales e humanos. Los métodos convencionales para el tratamiento del cáncer incluyen los tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y más recientemente los tratamientos basados en la respuesta inmune, los cuales implican la administración de un anticuerpo o un fragmento del anticuerpo que puede ser conjugado con una unidad terapéutica. Sin embargo, hasta el momento, tales tratamientos han tenido un éxito limitado.

El desarrollo de terapias antitumorales de aplicabilidad general es uno de los principales objetivos en química médica. Entre las estrategias previstas para desarrollar nuevos tratamientos antitumorales, el inducir apoptosis es particularmente atractiva. En este contexto, el desarrollo de nuevos compuestos que puedan actuar como eficientes inductores de apoptosis en el máximo número de tipos de cáncer posible tendría un enorme interés científico, social e impacto económico.

Aunque se han utilizado muchos fármacos en terapias de cáncer, hoy en día no existe una terapia curativa para la mayor parte de los mismos. Muchos de los fármacos actualmente utilizados en el tratamiento de cáncer inducen apoptosis de estas células al menos parcialmente, a través de la activación de la vía de la proteína p53. Cuando se produce un daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN), p53 previene a la célula de su replicación parando el ciclo celular e induce apoptosis. Los mecanismos de resistencia a los fármacos actualmente utilizados incluyen la inactivación de la proteína p53 que está mutada en la mitad de todos los tipos de cáncer analizados, demostrando la importancia que tiene la vía de p53 en el desarrollo del cáncer.

La quimioterapia actúa matando las células que se dividen rápidamente, una de las principales propiedades de las células tumorales. Esto significa que también daña células que se dividen rápidamente en condiciones normales. La mayoría de los regímenes quimioterapéuticos pueden causar depresión del sistema inmune.

Diversos productos naturales bioactivos mantienen como característica común la presencia de anillos tiazólicos en sus estructuras, muchos de ellos poseen propiedades antitumorales. Existe una gran diversidad estructural de estos compuestos tales como péptidos cíclicos, alcaloides poliheterocíclicos, o compuestos de origen biosintético mixto que presentan motivos estructurales de naturaleza bis- tris- y politiazólica. El origen biosintético de estas unidades subestructurales está relacionada con los procedimientos de ciclodeshidratación generada por el tiol de la cadena lateral de la cisteína y el enlace peptídico vecino. Sin embargo, la síntesis de estos productos naturales suele ser complicada, tanto mediante la síntesis peptídica en fase sólida, como mediante protocolos de condensación (síntesis de Hantszch) o mediante reacciones de acoplamiento de metales de transición, a partir de productos que ya contengan en sus estructuras el anillo tiazólico (cf. e.g. N. Haginova et al., Bioorg. Med. Chem. 2004. vol. 12, pp. 5579-5586).

Asimismo, en la literatura existen pocos ejemplos de compuestos bistiazólicos simétricos y, más especialmente, mediante una unión 2,2'. Algunos compuestos bistiazólicos con capacidad de inhibir la proliferación celular se han descrito con anterioridad. Así, WO 2004/016622 describe compuestos con estructura de tipo 4,4'-bipiridil-2,2'-bisoxazol y 4,4'-bipiridil-2,2'-bistiazol con actividad antiproliferativa, en particular, sobre células HT-29. Todos los ejemplos citados en dicha patente tienen un puente de unión entre los dos núcleos tiazólicos.

En definitiva, a pesar de todos los esfuerzos invertidos hasta el momento, todavía existe la necesidad de encontrar nuevos agentes antitumorales que sean efectivos, y en particular, sería de gran interés encontrar terapias antitumorales que actúen independientemente de p53.

Resumen de la invención

Los inventores han encontrado una nueva familia de compuestos con el núcleo bistiazólico diversamente sustituido con una gran variedad de anillos aromáticos constituyendo construcciones que contienen en sus estructuras hasta tres y cuatro anillos aromáticos, con propiedades antitumorales contra varias líneas de células cancerígenas, y por lo tanto, que son útiles para el tratamiento del cáncer. Se ha encontrado que estos compuestos inhiben la proliferación celular de las células tumorales independientemente de la proteína p53. Adicionalmente se ha visto que algunos compuestos inducen apoptosis en varias células tumorales independientemente de la proteína p53.

El hecho de que los compuestos de la presente invención inhiban la proliferación de las células e incluso induzcan apoptosis de células tumorales, en ambos casos independientemente de la proteína p53, es de gran importancia ya que la resistencia de las células tumorales a los tratamientos actuales es en parte debido a su dependencia de la vía de la proteína p53. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son ventajosos debido a que reducen los problemas que tienen muchos agentes antitumorales y son activos frente a una gran variedad de líneas celulares cancerígenas.

Así, un aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos.

donde: R₁ se selecciona entre: fenilo opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido por un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, (C₁-C₄)-alquilo, N,N-(C₁-C₄)-alquilamino, hidroxilo, (C₁-C₄)-alcoxi, fenoxi, metilendioxi, trifluorometoxi, trifluorometil, carboxi, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, y (C₁-C₄)-alcoxicarbonil; 2-tiazolil; 2-piridinil; 2,2'-bipiridinil; 2,2'bistiazol; naftil; 4-fenoxifenil y isoquinolil; R₂ se selecciona del mismo grupo de R₁ e incluye además de manera independiente H y I; y R₃ y R₄ se seleccionan independientemente entre H, Br y F; con la condición de que el compuesto (I) no es uno de los siguientes compuestos:

2,2-bistiazol, 5,5'-difenilo (compuesto (I) con R₁ = R₂ = fenilo, R₃ = R₄ = H) teniendo el RN 109558-82-9;

2,2'-bistiazol, 5,5'-di-2-naftalenil (compuesto (I) con R₁ = R₂ = 2-naftil, R₃ = R₄ = H) teniendo el RN 1087742-85-8;

2,2'-bistiazol, 5,5'-bis[4-(trifluorometil)fenil]- (compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-trifluorometilfenil, R₃ = R₄ = H) teniendo el RN 869896-77-5;

2,2'-bistiazol, 5,5'-bis (4-butoxifenil)- (compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-butoxifenil, R₃ = R₄ = H) teniendo el RN 861958-17-0; o

2,2'-bistiazol, 5,5'-bis (4-etoxifenil)- (compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-etoxifenil, y R₃ = R₄ = H) teniendo RN 72997-86-5.

No se tiene conocimiento de la utilización como agentes anticancerígenos de ninguno de los anteriores compuestos citados.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" que se utiliza en este documento abarca cualquier sal formada a partir de ácidos o bases tanto inorgánicas como orgánicas no tóxicas aceptables farmacéuticamente. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar en forma de hidratos. No hay ninguna limitación con respecto a las sales, excepto que si se utilizan con fines terapéuticos, deberán ser farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos citados pueden tener un centro de asimetría, y por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros individuales de los compuestos del presente documento, y las mezclas de ellos, se consideran dentro del ámbito de protección de la presente invención. Así pues, los compuestos referidos...

1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo,

donde:

R₁ se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido por un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, (C₁-C₄)-alquilo, N,N-(C₁-C₄)-alquilamino, hidroxilo, (C₁-C₄)-alcoxi, fenoxi, metilendioxi, trifluorometoxi, trifluorometil, carboxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, y (C₁-C₄)-alcoxicarbonil; 2-tiazolil; 2-piridinil; 2,2'-bipiridinil; 2,2'-bistiazol; naftil; 4-fenoxifenil y isoquinolil.

R₂ se selecciona del mismo grupo de R₁ y además independiente de H y I; y

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Br y F;

con la condición que el compuesto (I) no sea uno de los siguientes compuestos:

Compuesto (I) con R₁ = R₂ = fenil, y R₃ = R₄ = H;

Compuesto (I) con R₁ = R₂ = 2-naftil, y R₃ = R₄ = H;

Compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-trifluorometilfenil, y R₃ = R₄ = H;

Compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-butoxifenil, y R₃ = R₄ = H; o

Compuesto (I) con R₁ = R₂ = 4-etoxifenil, y R₃ = R₄ = H.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R₁ se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido por un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, (C₁C₄)-alquilo, N,N-dimetilamino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, metilendioxi, carboxi, y etoxicarbonilo; 2-tiazolil; 2-piridinil; 2,2'-bipiridinil y 2,2'-bistiazol; y R₂ se selecciona del mismo grupo de R₁ o es H.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R₁ y R₂ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: 3-isoproproxifenil, 3-clorofenil, 4-etoxicarbonilfenil, 4-etilfenil, 4-carboxifenil, 4-metoxifenil, 3-etoxifenil, 3,4-etoxifenil, 4-(dimetilamino)fenil, 3-isopropilfenil, 3-clorofenil, 3,4,5-trimetoxifenil, 3,4-(metilendioxi)fenil, 4-fenoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2-tiazolil, 2,2'-bipiridinil, y 2-piridinil.

4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R₁ se selecciona del grupo que consiste en: 3-isoproproxifenil, 3-clorofenil, 4-etilfenil, 4-etoxicarbonilfenil, 4-metoxifenil y 3,4-dimetoxifenil.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R₁ y R₂ son iguales.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R₂ es H.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R₃ y R₄ son H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R₃ y R₄ es F.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de la siguiente tabla:

10. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.

donde:

R₁ se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido por un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, (C₁C₄)-alquilo, N,N-(C₁C₄)-alquilamino, (C₁C₄)-alcoxi, fenoxi, metilendioxi, trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, carboxi, 4-fenoxifenil, y (C₁C₄)-alcoxicarbonil; 2-tiazolil; 2-piridinil; 2,2'-bipiridinil; 2,2'-bistiazol; naftil; 4-fenoxifenil y isoquinolil;

R₂ se selecciona del mismo grupo que R₁ y además independientemente de H y I; y

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Br y F.

11. Compuesto según la reivindicación 10, para uso en el tratamiento terapéutico contra un cáncer seleccionado del grupo que consiste en: leucemia, linfoma, carcinoma de cuello uterino, cáncer de colon y neuroblastoma.

12. Compuesto según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento terapéutico de la leucemia o de linfoma.

13. Compuestos según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento terapéutico de leucemia o de linfoma, que son neoplasias de células B.

14. Uso del compuesto como define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende:

a) someter un compuesto de fórmula (II)

a un acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula R₁B(OH)₂, en presencia de un catalizador de paladio para dar un compuesto de fórmula (I) con R₁ = R₂ y R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

b) someter un compuesto de formula (II) a un acoplamiento de Suzuki en primer lugar con un compuesto de formula R₁B(OH)₂, en presencia de un catalizador de paladio, y posteriormente con un compuesto de fórmula R₂B(OH)₂, en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) con R₁ diferente a R₂ y R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

c) someter a un compuesto de fórmula (III)

a un acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula R₁B(OH)₂, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula (I) con R₂ = R₃ = R₄= H; o, alternativamente,

d) someter a un compuesto de fórmula (IV)

a un acoplamiento de Stille con un compuesto de fórmula R₁X, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula (I) con R₁ = R₂ y R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

e) someter un compuesto de fórmula (IV) a un acoplamiento de Stille en primer lugar con un compuesto de fórmula R₁X, en presencia de un catalizador de paladio, y posteriormente con un compuesto de fórmula R₂X, en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) con R₁ diferente a R₂ y R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

f) someter a un compuesto de fórmula (V)

a un acoplamiento de Stille con un compuesto de fórmula R₁Sn(CH₃)₃, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula (I) con R₂ = R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

g) someter a un compuesto de fórmula (VI)

a un acoplamiento oxidativo con un compuesto de fórmula R₁I, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula (I) con R₂ = R₃ = R₄ = H; o, alternativamente,

h) someter un compuesto de fórmula (VI) a un acoplamiento oxidativo en primer lugar con un compuesto de formula R₁I, presencia de un catalizador de paladio, y posteriormente con un compuesto de fórmula R₂I, en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) con R₁ diferente a R₂ y R₃ = R₄= H; y

i) opcionalmente, someter los compuestos obtenidos en cualquiera de los procedimientos anteriores de a) hasta h) a una reacción de fluoración con un agente fluorante o a una reacción de bromación con un agente bromante para proporcionar compuestos de fórmula (I) donde R₃ y/o R₄ son F o Br; y

j) opcionalmente, convertir los compuestos obtenidos en cualquiera de los procedimientos a) hasta i) en una sal farmacéuticamente aceptable por reacción del compuesto (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado o con una base farmacéuticamente aceptable apropiada para rendir la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable;

donde:

R₁, R₂, R₃, y R₄ tienen el mismo significado que en la reivindicación 1; y

X es un átomo de halógeno.