Un compuesto que tiene la fórmula (I), **Fórmula** enantiómeros,

diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que, el anillo A es fenilo o piridilo; Y es -C(=O)NR1- o NR1C(=O)- y está unido al anillo fenilo o piridilo en la posición meta o para; R1 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente 1a 2a 3a sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z , Z y hasta dos Z ; B es (a) hidrógeno o hidroxi, o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la 1b 2b 20 valencia lo permita, con Z , Z b y hasta dos Z3b; R2 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1c, Z2c y hasta dos Z3c ; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo, halógeno, ciano o -NR6R7; X es **Fórmula** 4 5 5a R , R y R son independientemente (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la 1d 2d 3d valencia lo permita, con Z , Z y hasta dos Z ; o (c) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse opcionalmente para formar un anillo heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ; R4a es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con 1d 2d 3d Z , Z y hasta dos Z ; R6 y R7 son independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1e, Z2e y hasta dos Z3e ; 1-1e 2a-2e 3a-3e Z , Z y Z son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre (1) R10, siendo R10 (i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (ii) un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido independientemente con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12); (2) -OR11 , (3) -SR11 , 11 11 (4) -C(O)tR o -O-C(O)R ; 16 11 12 (5) -SO3H, -S(O)tR o S(O)tN(R )R , (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, 1 12 13 (9) -U -NR R , 1 11 2 12 13 (10) -U -N(R )-U -NR R , 1 14 2 11 (11) -U -N(R )-U - R , (12) oxo; cada uno de U1 y U2 es independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -U3-S(O)t-U4-, (3) -U3-C(O)-U4-, (4) -U3-C(S)-U4-, (5) -U3-O-U4-, (6) -U3-S-U4-, (7) U3-O-C(O)-U4-, (8) -U3-C(O)-O-U4-, o (9) -U3-C(=NR15)-U4-; cada uno de U3 y U4 es independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; 11 12 13 14 15 16 R , R , R , R , R y R (4) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos 20 16 enumerados a continuación para R ; con la excepción de que R no es hidrógeno; o 12 13 (5) R y R pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20 , o 12 13 (6) R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden 17 18 17 18 combinarse para formar un grupo -N=CR R , en el que cada uno de R y R es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo R20 ; R20 es alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con ciano, hidroxi o alcoxi; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3; y t es 1 ó 2; con la condición de que el compuesto no sea: (a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin- 3-il-propiónico racémico; o (c) N-[5-(Acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida

Invenciones Relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/445.410, presentada el 6 de febrero de 2003. Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos basados en tiazolilo útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la cinasa p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de afecciones asociadas a la cinasa p38 y a procedimientos para inhibir la actividad de la cinasa p38 en un mamífero. Antecedentes de la Invención

Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-α está implicada en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), en las páginas 1345-54; Salituro y col., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999), en las páginas 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de citocinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-α (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., Vol. 34(1995), en las páginas 334-42] y proteína de fusión de receptor de TNF-α soluble-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), en las páginas 478-86].

La biosíntesis de TNF-α se produce en muchos tipos celulares en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un trauma. Los mediadores importantes de producción de TNF-α incluyen las proteínas cinasa activadas por mitógeno (MAP), una familia de proteínas Ser/Thr cinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las cinasas MAP se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluyendo, sin limitación, citocinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico.

Una cinasa MAP importante es la cinasa p38, también conocida como proteína de unión a fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas (CSBP) o IK. La activación de p38 requiere una fosforilación doble mediante cinasa MAP cinasas corriente arriba (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38. Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-α, p38β, p38γ y p38δ. Las isoformas α y β se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-α. La inhibición de enzimas p38α y β en células da como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-α. Además, la administración de inhibidores de p38α y β en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha probado que estos inhibidores son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades.

5 La presente invención proporciona compuestos basados en tiazolilo, útiles como inhibidores de cinasa, en particular, como inhibidores de cinasa p38. Los derivados de tiazolilo que supuestamente inhiben la cinasa p38 y TNF-α para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se desvela en el documento WO 01/74811 y en el documento WO 01/10865 de Takeda Chem. Indus., el documento WO 01/35959 de Astrazeneca AB y el documento WO 00/17175 de Vertex Pharmaceuticals. Se desvelan inhibidores de tirosina cinasa que tienen un componente tiazolilo en el documento WO 02/45652 de Merck & Co., Inc., y el documento WO 00/62778 de Bristol-Myers Squibb Company. Los compuestos de tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.262.096, 6.596.746 B1 y la solicitud de Estados Unidos Nº 2003/01145 04 A1, cada una de las cuales está cedida al presente cesionario.

Sumario de la Invención

La invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), útiles como inhibidores de cinasa p38,

**(Ver fórmula)**

20 y enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que anillo A es fenilo o piridilo; Y es -C(=O)NR1 o NR1C(=O)-y está unido al anillo fenilo o piridilo en la

posición meta o para 25 R1 es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo

o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1a2a 3a

sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; 30 B es

(a) hidrógeno o hidroxi, o

(b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b y 5 hasta dos Z3b ; R2 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente 10 sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1c, Z2c y hasta dos Z3c ; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo, halógeno, ciano o -NR6R7 ; X es

**(Ver fórmula)**

1e2e 3e

permita, con Z, Zy hasta dos Z;

1-1e2a-2e 3a-3e

Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(1) R10, siendo R10

(i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(ii) un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o

(iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12);

(2) -OR11 ,

(3) -SR11 ,

11 11

(4) -C(O)tRo -O-C(O)R;

16 1112

(5) -SO3H, -S(O)tRo S(O)tN(R)R,

(6) halo,

(7) ciano,

(8) nitro,

11213

(9)-U-NRR,

11121213

(10) -U-N(R)-U-NRR,

114211

(11)-U-N(R)-U-R,

(12) oxo; U1 y U2 son cada uno independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) -U3-S(O)t-U4-,

(3) -U3-C(O)-U4-,

(4) U3-C(S)-U4-,

(5) -U3-O-U4-,

(6) -U3-S-U4-,

(7) U3-O-C(O)-U4-,

(8) -U3-C(O)-O-U4-, o

(9) -U3-C(=NR15)-U4-; U3 y U4 son cada uno independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) alquileno,

(3) alquenileno, o

(4) alquinileno;

1112131415 16

R, R, R, R, Ry R(1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20; con la excepción de que R16 no es hidrógeno; o

12 13

(2) Ry Rpueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

5 enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos,

en la que,

el anillo A es fenilo o piridilo;

Y es -C(=O)NR1-o NR1C(=O)-y está unido al anillo fenilo o piridilo en la posición meta

o para; 10 R1 es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1a2a 3a

sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; 15 B es

(a) hidrógeno o hidroxi, o

(b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la

1b2b 3b

20 valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; R2 es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1c2c 3c

25 sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo,

halógeno, ciano o -NR6R7;

X es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

45 5a

R, Ry Rson independientemente

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la

1d2d 3d

valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; o

(c) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse opcionalmente para formar un anillo heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

R4a es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con

1d2d 3d

Z,ZyhastadosZ; R6 y R7 son independientemente

(a) hidrógeno o

(b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1e, Z2e y hasta dos Z3e ;

1-1e 2a-2e 3a-3e

Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(1) R10, siendo R10

(i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(ii) un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o

(iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido independientemente con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12);

(2) -OR11 ,

(3) -SR11 ,

76

11 11

(4) -C(O)tRo -O-C(O)R;

16 1112

(5) -SO3H, -S(O)tRo S(O)tN(R)R,

(6) halo,

(7) ciano,

(8) nitro,

11213

(9)-U-NRR,

11121213

(10) -U-N(R)-U-NRR,

114211

(11)-U-N(R)-U-R,

(12) oxo; cada uno de U1 y U2 es independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) -U3-S(O)t-U4-,

(3) -U3-C(O)-U4-,

(4) -U3-C(S)-U4-,

(5) -U3-O-U4-,

(6) -U3-S-U4-,

(7) U3-O-C(O)-U4-,

(8) -U3-C(O)-O-U4-, o

(9) -U3-C(=NR15)-U4-; cada uno de U3 y U4 es independientemente

(1) un enlace sencillo,

(2) alquileno,

(3) alquenileno, o

(4) alquinileno;

1112131415 16

R,R,R,R,RyR

(4) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos

20 16

enumerados a continuación para R; con la excepción de que Rno es hidrógeno; o

12 13

(5) Ry Rpueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20 , o

12 13

(6) Ry Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden

1718 17 18

combinarse para formar un grupo -N=CRR, en el que cada uno de Ry Res independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo R20 ; R20 es alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino,

5 haloalquilo o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con ciano, hidroxi o alcoxi; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3; y t es 1 ó 2;

10 con la condición de que el compuesto no sea: (a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin-3-il-propiónico racémico; o

15 (c) N-[5-(Acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

**(Ver fórmula)**

20 en la que A es fenilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

**(Ver fórmula)**

en la que A es fenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

en la que W es N, CH o C(Z2), y Z2 se selecciona entre Z1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1 es hidrógeno o alquilo; B es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b y hasta dos Z3b ;

R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno o ciano; R4 es alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo y (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ; R4a es alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo y (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con

1d2d 3d

Z,Z yhastadosZ;

5 11b1d2b2d3b 3d

Res hidrógeno o alquilo; y Z, Z, Z, Z, Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo,

11 11 16 11 1213

alquenilo, arilo, (aril)alquilo, -OR, -SR, -S(O)tR, -C(O)tR, -NRR,

1411 1411 1213 1411 1112

NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRS(O)2R, -SO2NRRy -C(O)(alquileno)NR12R13 .

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R1 es hidrógeno; B es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b y hasta dos Z3b ;

R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; X es

**(Ver fórmula)**

R5 es hidrógeno;

11b 1d 2b 2d 3b 3d

Z, Z, Z, Z, Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi; y n es 0 ó 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es

(a) hidrógeno,

(b) metilo, etilo o ciclopropilo; o

(b) heteroarilo seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es -OR4.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente, cuando lo permita la valencia, con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, haloalquilo

y haloalcoxi.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cada uno de R1, R2 y R3 es hidrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo, (alcoxi)alquilo

**(Ver fórmula)**

5

o cicloalquilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R5 es hidrógeno.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Z1 es halógeno o alquilo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es

10

(a) fenilo opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia,

1b2b 3b

15 conZ,Zy/oZ;

(b) cicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la

1b2b 3b

valencia, con ceto, Z, Zy/o Z; o

(c) heteroarilo seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

20 y

1b 2b 3b

Z, Zy Zse seleccionan independientemente entre alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, ciano, -NR12R13, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi.

16.

**(Ver fórmula)**

5

Y es -C(=O)NR1-o -NR1C(=O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es

(a) hidrógeno, o 10 (b) alquilo, cicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar

1b2b 3b

opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z; R3 es hidrógeno, alquilo, perfluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino,

o alquilamino; X es

**(Ver fórmula)**

15

R4 es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de

1d2d 3d

los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z; 20 R4a es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

55a 45

25 Ry Rson hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o como alternativa, Ry Rjuntos pueden formar heterociclo;

11b2b3b 1d2d 3d

Z, Z, Z, ZZ, Zy Zse seleccionan entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, SH, alquiltio; cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y

30 n es 0, 1 ó 2.

**(Ver fórmula)**

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que W es N, CH o C(Z2); Y es -C(=O)NR1-o -NR1C(=O)-;

15 R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar

1b2b 3b

20 opcionalmente sustituido con Z, Zy Z; R3 es hidrógeno, alquilo, perfluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino

o alquilamino; X es

**(Ver fórmula)**

25 R4 es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de

1d2d 3d

los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z;

R4a es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

55a 45

Ry Rson hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o como alternativa, Ry Rjuntos pueden formar heterociclo;

11b 22b 3b 1d 2d 3d

Z, Z, Z, Z, ZZ, Zy Zse seleccionan entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, SH, alquiltio; cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en el que R4 se selecciona entre alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi o -O(alquilo C1-4); B es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo; Z1 es metilo o halógeno; y n es 1.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un procedimiento de tratamiento.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de psoriasis.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.