COMPUESTOS 4-HIDROXI-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-7-ILO PARA LA MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL ADRENORRECEPTOR B2.

Compuestos 4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-ilo para la modulación de la actividad del adrenorreceptor ß2 La presente invención se refiere a derivados de benzotiazolona, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia. Los adrenoceptores son un grupo de receptores acoplados a proteína G divididos en dos sub-familias principales, y ß. Dichas sub-familias se dividen adicionalmente en sub-tipos, de los cuales la subfamilia ß tiene al menos 3 miembros: ß1, ß2 y ß3. Los adrenoceptores ß2 (denominados de aquí en adelante receptores ß2) se expresan principalmente en células de músculo liso. El agonismo del receptor ß2 en músculo liso de vías respiratorias produce la relajación y, por tanto, la broncodilatación. A través de este mecanismo, los agonistas de ß2 actúan como antagonistas funcionales de todas las sustancias broncoconstrictoras tales como la histamina y la acetilcolina naturales, así como las sustancias experimentales metacolina y carbacol. Los agonistas de ß2 son ampliamente usados para tratar enfermedades de las vías respiratorias que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, del inglés "chronic obstructive pulmonary disease"), y esto ha sido revisado extensivamente en la bibliografía y se ha incorporado a las guías nacionales para el tratamiento de dichas enfermedades ("British Guideline on the Management of Asthma", guía NICE Nº 12 del "Management of COPD"). Los agonistas de ß2 se clasifican como de corta duración o de larga duración. Los agonistas de ß2 de corta duración (SABAs, del inglés "short-acting ß2 agonists"), tales como salbutamol, presenta una duración de acción de 2-4 horas. Son adecuados para medicación de rescate durante un periodo de broncoconstricción aguda, pero no son adecuados para una medicación continua debido a que el efecto beneficioso de estos fármacos desaparece durante la noche. Los agonistas de ß2 de larga duración (LABAs, del inglés "long-acting ß2 agonists") actualmente presentan una duración de acción de aproximadamente 12 horas y se administran dos veces al día para proporcionar una broncodilatación continua. Son particularmente efectivos cuando se administran en combinación con corticosteroides inhalados. Este beneficio no se obtiene cuando los corticosteroides inhalados se combinan con SABAs (Kips y Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932). Los LABAs se recomiendan como terapia añadida para pacientes que ya reciben corticosteroides inhalados para asma a fin de reducir las interrupciones de sueño y reducir la incidencia de exacerbaciones de la enfermedad. Los corticosterorides y los LABAs se administran conjuntamente de forma conveniente en un único inhalador para mejorar la conformidad del paciente. Los actuales LABAs tienen defectos y existe una necesidad de nuevos fármacos de esta clase. El salmeterol, un LABA utilizado habitualmente, tiene un estrecho margen de seguridad y los efectos secundarios relacionados con el agonismo sistémico de receptores ß2 (tales como temblores, hipocalemia, taquicardia e hipertensión) son comunes. El salmeterol también presenta un largo inicio de acción que dificulta su uso en terapias de rescate y de mantenimiento. Todos los LABAs actuales se administran dos veces al día y existe una necesidad médica de tratamientos de una vez al día para mejorar el tratamiento y la conformidad del paciente. Dichos compuestos diarios, administrados conjuntamente con corticosteroides, se convertirán en el caballo de batalla del tratamiento contra el asma (Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844). Las ventajas del tratamiento una vez al día con broncodilatador en COPD han sido demostradas con tiotropio, un antagonista muscarínico no selectivo (Koumis y Samuel, Clin. Ther. 2005, 27 (4), 377-92). Sin embargo, existe una necesidad de de un LABA de una dosis diaria para el tratamiento de COPD para evitar los efectos secundarios de anti-muscarínicos tales como el tiotropio. Los derivados de benzotiazolona que tienen propiedades de agonista de receptor ß2 dual y receptor (D2) de dopamina son conocidos a partir de los documentos WO 92/08708, WO 93/23385, WO 97/10227 y US 5648370. Según la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I): 2   donde R a y R b son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; o R a y R b , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo; R 1 es: un alquilo C3-12 - ó ß-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), o R 28 ; R 6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o - NR 7 R 8 ), alcoxi C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR 9 R 10 ), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6carbonilo, -NR 11 R 12 , alquil-C1-6-carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR 13 , - SO2NHR 14 , alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R 15 , o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o-NR 16 R 17 ); R 6 también puede ser haloalquilo C1-6; p es 0, 1 ó 2; R 13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR 18 R 19 ; tanto R 18 como R 19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R 18 y R 19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R 14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR 20 R 21 ; R 15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R 2 , R 3 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 16 , R 17 , R 26 , R 27 y R 29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; R 4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6; tanto R 20 como R 21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R 20 y R 21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R 28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R 28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 18 R 19 , OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En el contexto de la presente solicitud, a menos que se indique otra cosa, un grupo sustituyente alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos/restos de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y 1-metilpentilo. De forma similar, un grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquileno C1-6 incluyen metileno, etileno, npropileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2etiletileno, 1-, 2- ó 3-metilpropileno y 1-, 2- ó 3-etilpropileno. Los restos alquilo en un grupo sustituyente di-alquil-C1-6amino, di-alquil-C1-6-aminocarbonilo o di-alquil-C1-6-aminosulfonilo pueden ser iguales o diferentes. Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro o bromo. Haloalquilo es un alquilo que porta uno o más átomos de halógeno. Es, por ejemplo, CF3, C2F5, CH2CF3 ó CHF2. Cicloalquilo es un anillo no aromático que puede comprender uno, dos o tres anillos no aromáticos, y está, de forma opcional, fusionado a un anillo bencénico (por ejemplo para formar un anillo de indanilo o de 1,2,3,4tetrahidronaftilo). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo,... [Seguir leyendo]

R a y R b son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; o R a y R b , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo; R 1 es: un alquilo C3-12 - ó ß-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 26 R 27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R 28 ), o R 28 ; R 6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR 7 R 8 ), alcoxi C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR 9 R 10 ), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6carbonilo, -NR 11 R 12 , alquil-C1-6-carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR 13 , -SO2NHR 14 , alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R 15 , o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o-NR 16 R 17 ); R 6 también puede ser haloalquilo C1-6; p es 0,1 ó 2; R 13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR 18 R 19 ; tanto R 18 como R 19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R 18 y R 19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R 14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR 20 R 21 ; R 15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R 2 , R 3 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 16 , R 17 , R 26 , R 27 y R 29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; R 4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6; tanto R 20 como R 21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R 20 y R 21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R 28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R 28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR 18 R 19 , OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12; 98   o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son todos hidrógeno. 3. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en el que R 29 es hidrógeno. 4. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R a y R b son ambos hidrógeno. 5. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R 1 es alquilo C3-6 - o ß-ramificado. 6. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R 1 es cicloalquilo C5-8 sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo C1-4. 7. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R 1 es ciclopentilo, ciclohexilo (sustituido opcionalmente con halógeno) o cicloheptilo. 8. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 a 14 miembros de R 6 es fenilo, piridinilo, tienilo, benztiazolilo o bencimidazolilo. 9. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R 6 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o S(O)2NH2. 10. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es N-ciclohexil-N 3 -[2-(3fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-ß-alaninamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 11. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N 3 -(2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2- {[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-ßalaninamida. 12. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es sal de di-D-mandalato de N-ciclohexil-N 3 -[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2- {[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-ßalaninamida. 13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, proceso que comprende: a. acoplar un compuesto de fórmula (II): en donde GP es un grupo protector adecuado, con un compuesto de fórmula (III): en donde R 29 es alquilo C1-6 o un grupo protector adecuado; y desproteger el compuesto resultante; o 99   b. cuando R a y R b son ambos hidrógeno, llevar a cabo una aminación reductiva sobre un compuesto de fórmula (IV): en donde R 29 es alquilo C1-6 o un grupo protector adecuado; con un compuesto de fórmula (V): y desproteger el compuesto resultante. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. 15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, para su uso en terapia. 16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos humanos en los que la modulación de la actividad de adrenoreceptor ß2 es beneficiosa. 17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS, en sus siglas en inglés), enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, en sus siglas en inglés), asma o rinitis. 18. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, para el tratamiento de síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma o rinitis. 19. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende: un agonista de receptor glucocorticoide (receptor-GR) no esteroideo; - un esteroide; - un inhibidor de PDE4; - un antagonista de receptor muscarínico; - un modulador de la función de receptor de quimioquina; o - un inhibidor de una función de quinasa.