COMPUESTOS 2,4-PIRIMIDINDIAMÍNICOS Y USOS COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS.

El uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:

Fórmula estructural al (Id) incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; R20 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1C8); R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre alquilo (C1-C8), metilo; alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH; R42 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, **Fórmula** y **Fórmula** y R43 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa, **Fórmula** y **Fórmula** donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, - ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc; cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) o, como alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa siempre que (i) cuando R42 sea **Fórmula** o **Fórmula** entonces R43 no será **Fórmula** ni y (ii) cuando R43 sea **·Fórmula** o entonces R42 no será **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/025409.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, HUI, SINGH, RAJINDER, ARGADE,ANKUSH, CARROLL,David, CATALANO,Susan.

Fecha de Publicación: 26 de Septiembre de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 6 de Agosto de 2004.

Clasificación PCT:

A61K31/4353 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.

Clasificación antigua:

A61K31/4353 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

PDF original: ES-2365223_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

1. REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad conforme al 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional con N.o de Serie 60/494.008, presentada el 7 de agosto de 2003, y la Solicitud Provisional con N.o de Serie 60/572.534, presentada el 18 de mayo de 2004.

2. CAMPO

La presente invención se refiere a compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) que presentan actividad antiproliferativa, intermedios y métodos de síntesis para sintetizar los compuestos y/o profármacos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos en varios contextos que incluyen el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como, por ejemplo, tumores y cánceres.

3. ANTECEDENTES

El cáncer es un grupo de enfermedades variadas caracterizadas por un crecimiento y una propagación incontrolados de células anómalas. Generalmente, todos los tipos de cánceres implican algún tipo de anomalía en el control del crecimiento y la división celular. Los sistemas que regulan la división celular y/o la comunicación celular se alteran en células cancerosas de forma que los efectos de estos mecanismos reguladores no consiguen controlar ni limitar el crecimiento celular o se evitan. Mediante rondas sucesivas de mutación y selección natural, un grupo de células anómalas, que por lo general proceden de una única célula mutante, acumula mutaciones adicionales que proporcionan la ventaja de un crecimiento selectivo frente a otras células y así se convierte en un tipo de células que predomina en la masa celular. Este proceso de mutación y selección natural se ve intensificado por la inestabilidad genética que exponen muchos tipos de células cancerosas, una inestabilidad que se adquiere de mutaciones somáticas o se heredan de la línea germinal. Una mayor mutabilidad de las células cancerosas aumenta la probabilidad de que tiendan a formar células malignas. Al evolucionar aún más, algunas células cancerosas pueden convertirse en invasivas a nivel local y posteriormente metastatizar para colonizar tejidos diferentes del tejido de origen de las células cancerosas. Esta propiedad junto con la heterogeneidad de la población de células tumorales hace que el cáncer sea una enfermedad particularmente difícil de tratar y erradicar.

Los tratamientos tradicionales del cáncer se aprovechan de la mayor capacidad proliferativa de las células cancerosas y de su mayor sensibilidad a lesiones del ADN. La radiación ionizante, incluidos los rayos γ y X, y los agentes citotóxicos, tales como bleomicina, cisplatino, vinblastina, ciclofosfamida, 5'-fluorouracilo y metotrexato, se basan en una lesión generalizada del ADN y la desestabilización de la estructura cromosómica, lo cual provocará a la larga la destrucción de las células cancerosas. Estos tratamientos son particularmente eficaces para aquellos tipos de cánceres que tienen defectos en el punto de regulación del ciclo celular, lo cual limita la capacidad de estas células para reparar ADN dañado antes de someterse a la división celular. Sin embargo, la naturaleza no selectiva de estos tratamientos suele producir efectos secundarios graves y debilitantes. El uso sistémico de estos fármacos puede producir lesiones en órganos y tejidos que normalmente están sanos, y puede comprometer la salud del paciente a la larga.

WO 03/040141 y WO 00/39101 presentan compuestos similares a la presente fórmula (Id), donde el resto 2,4pirimidindiamina está sustituido por un resto heterocíclico bicíclico, para emplear en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

Aunque se han desarrollado tratamientos quimioterapéuticos más selectivos basados en el conocimiento de cómo se desarrollan las células cancerosas, por ejemplo, el compuesto anti-estrógeno tamoxifeno, la eficacia de todos los tratamientos quimioterapéuticos está condicionada por el desarrollo de resistencia a los fármacos. En particular, una mayor expresión de transportadores unidos a la membrana celular, tales como Mdrl, produce un fenotipo de multirresistencia caracterizado por un mayor eflujo de fármacos desde la célula. Estos tipos de adaptación de las células cancerosas limitan mucho la eficacia de ciertas clases de agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, la identificación de otros agentes quimioterapéuticos es clave para establecer terapias eficaces para atacar la naturaleza heterogénea de las enfermedades proliferativas y para superar cualquier resistencia que se pueda desarrollar durante el curso de la terapia con otros compuestos. Es más, el uso de combinaciones de agentes quimioterapéuticos con propiedades y objetivos celulares diferentes aumenta la eficacia de la quimioterapia y limita la generación de resistencia a fármacos.

1. RESUMEN

Se han identificado compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) que presentan actividad antiproliferativa contra varios tipos diferentes de células tumorales. Los compuestos son compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de acuerdo con la fórmula estructural (Id) como se describe en la reivindicación 1.

**(Ver fórmula)**

La presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:

fórmula estructural (Id)

**(Ver fórmula)**

5 incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd; R20 se selecciona entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo inferior y dihidroxialquilo inferior;

R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo; hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y – CH2OH; R42 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo, hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,

**(Ver fórmula)**

20 y

R43 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo, hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,

**(Ver fórmula)**

donde cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por alquilo inferior, arilalquilo, -OR11, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y –C(O)NRcRc y cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilo y bencilo; y cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior, o, como 30 alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo

**(Ver fórmula)**

saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)R3, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa

siempre que

(i) cuando R42 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R43 será diferente de

**(Ver fórmula)**

(ii) cuando R43 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R42 será diferente de

**(Ver fórmula)**

20 o

**(Ver fórmula)**

En el uso descrito de la 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id): R12 se puede seleccionar entre metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, R19 y R20 pueden ser diferentes de forma que el átomo de carbono al que están enlazados sea quiral y el compuesto

25 2,4-pirimidindiamínico pueda ser un racemato de enantiómeros R y S, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico puede estar enriquecido en el enantiómero R y sustancialmente exento del enantiómero S, o

**(Ver fórmula)**

donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico puede estar enriquecido en el enantiómero S y sustancialmente exento del enantiómero R.

Los usos de los compuestos... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:

**(Ver fórmula)**

incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; R20 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1

C8); R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre alquilo (C1-C8), metilo; alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH; R42

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,

**(Ver fórmula)**

20 y

**(Ver fórmula)**

y R43

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,

**(Ver fórmula)**

y donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;

**(Ver fórmula)**

cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), 5 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y

cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) o, como alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa

10 siempre que

(i) cuando R42 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R43 no será

**(Ver fórmula)**

(ii) cuando R43 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R42 no será

**(Ver fórmula)**

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R12 se selecciona entre metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, C(O)CH2CH3 y -C(O)OCH2CH3.

3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R19 y R20 son diferentes el uno del otro de forma que el átomo de carbono al cual están unidos es quiral.

4. El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico es un racemato de enantiómeros R y S.

5. El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero R.

6. El uso de la reivindicación 5, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del 15 enantiómero S.

7. El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero S.

8. El uso de la reivindicación 7, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero R.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula 20 estructural:

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la célula cancerosa es una célula tumoral.

11. El uso de la reivindicación 10, donde la célula tumoral es una célula de un tumor de vejiga, pulmón, colon, mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.

**(Ver fórmula)**

25 12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.

14. El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano.

15. El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.

16. El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.

17. El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.

18. El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.

**(Ver fórmula)**

5 20. El uso de la reivindicación 19, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia.

21. El uso de la reivindicación 19, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.

22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el medicamento es para tratar el cáncer. 10 23. El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es un linfoma no hodgkiniano.

24. El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica o tricoleucemia.

25. El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica.

26. El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es un tumor metastásico.

15 27. El uso de la reivindicación 26, donde el cáncer se selecciona del grupo conformado por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer neural, cáncer esofágico, cáncer gástrico y melanoma.

28. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, donde el compuesto está en forma de una composición farmacéutica.

29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, donde el compuesto es adecuado para la 20 administración oral o intravenosa.

30. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, donde el cáncer es en un humano.

31. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) de uso para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:

**(Ver fórmula)**

C8); R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41

35 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo; hidroxialcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH;

**(Ver fórmula)**

R42

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,

**(Ver fórmula)**

y R43

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,

**(Ver fórmula)**

10 y

**(Ver fórmula)**

donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), 15 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y

cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8), o, como alternativa, se toman dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NR8-C(O)NRa

20 siempre que

(i) cuando R42 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R43 no será ni

**(Ver fórmula)**

imagen8

**(Ver fórmula)**

5 y

(ii) cuando R43 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R42 no será

**(Ver fórmula)**

32. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 30, donde R12 se selecciona entre metilo, 15 C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3 y -C(O)OCH2CH3.

33. La composición para utilizar de la reivindicación 31 o la reivindicación 32, donde R19 y R20 son diferentes el uno del otro de forma que el átomo de carbono al cual están unidos es quiral.

34. La composición para utilizar de la reivindicación 33 , donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico es un racemato de enantiómeros R y S.

20 35. La composición para utilizar de la reivindicación 33 , donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero R.

36. La composición para utilizar de la reivindicación 35, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero S.

37. La composición para utilizar de la reivindicación 33, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido 25 en el enantiómero S.

38. La composición para utilizar de la reivindicación 37, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero R.

39. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 31, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula estructural:

40. La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 39, donde el uso tiene lugar en un método in vitro.

41. La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40 donde la célula cancerosa es una célula tumoral.

42. La composición para utilizar de la reivindicación 41, donde la célula tumoral es una célula de tumor de vejiga, pulmón, colon, mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.

43. La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.

44. La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.

45. La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano.

46. La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.

47. La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.

48. La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.

49. La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.

50. La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.

51. La composición para utilizar de la reivindicación 50, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia.

52. La composición para utilizar de la reivindicación 50, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.

53. Una composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 39 para utilizar en el tratamiento del cáncer.

54. La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es un linfoma no hodgkiniano.

55. La composición para utilizar de la reivindicación 54, donde el cáncer es leucemia mieloide agua, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica o tricoleucemia.

56. La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica.

57. La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es un tumor metastásico.

58. La composición para utilizar de la reivindicación 57, donde el cáncer se selecciona del grupo conformado por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer neural, cáncer esofágico, cáncer gástrico y melanoma.

59. La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 58, que es una composición farmacéutica.

60. La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 59, que es adecuada para la administración oral o intravenosa.

61. La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 60, donde el cáncer es en un humano.

62. Un método in vitro para inhibir la proliferación de una célula cancerosa, que comprende poner en contacto la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id): imagen9

**(Ver fórmula)**

imagen10imagen11

incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z' se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd;

R20

se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1-C8); 15 R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo; hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH;

R42

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alquiloxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,

**(Ver fórmula)**

; y R43

se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,

**(Ver fórmula)**

y donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;

imagen12

cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8), o, como alternativa, se toman dos grupos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa

siempre que

10 (i) cuando R42 sea

**(Ver fórmula)**

entonces R43 no será

**(Ver fórmula)**

20 y

(ii) cuando R43 sea

**(Ver fórmula)**

imagen13

entonces R42 no será

**(Ver fórmula)**

63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula estructural:

64. El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula tumoral.

**(Ver fórmula)**

65. El método de la reivindicación 64, donde la célula tumoral es una célula de tumor de vejiga, pulmón, colon, 10 mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.

66. El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.

67. El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.

68. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano. 15 69. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.

70. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.

71. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.

72. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.

20 73. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.

74. El uso de la reivindicación 73, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia. 75. El uso de la reivindicación 73, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.

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