Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo en la que cada uno de R 1 y R 2 representan un átomo de hidrógeno;

R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo tienilo, un grupo furilo o un grupo imidazolilo; R 4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (V): (en la que R 8 representa un grupo seleccionado entre el siguiente grupo sustituyente a: Grupo sustituyente a: el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros); y R 5 representa un grupo fenilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirimidina, a un procedimiento de producción del mismo, y a una preparación farmacéutica que lo contiene y al uso del mismo.

Técnica anterior

La adenosina es un factor regulador importante implicado en muchos metabolismos intracelulares en el cuerpo vivo, tales como regulación de los niveles de energía, niveles de AMPc, abertura y cierre de los canales de potasio, y flujo de entrada de iones calcio a las células, y su interacción con receptores de adenosina acoplados a proteína G sobre la superficie de una célula es esencial para mostrar estas actividades fisiológicas. Los receptores de adenosina se clasificaron en dos subtipos, receptor A1 y receptor A2, en base a la implicación de adenilato ciclasa

(J. Neurochem., 33, 999-1003, (1979)) y, posteriormente, el receptor A2 se ha clasificado en dos subtipos, A2A y A2B, basados en la afinidad por los agonistas del receptor A2, NECA y CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771, (1990)). Hasta ahora, se han identificado cuatro subtipos de receptor, A1, A2 (A2A y A2B) y A3. El receptor A1 es una proteína acoplada con proteínas de la familia Gi/o. Sirve para inhibir la adenilato ciclasa como resultado de la unión con un ligando para disminuir de esta manera el nivel de AMPc y sirve para activar fosfolipasa C (PLC) para promover de esta manera la producción de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y liberar los iones calcio intracelulares. El receptor A3 es un receptor que sirve para disminuir el nivel de AMPc y activar PLC para promover de esta manera la producción de IP3 y la liberación de iones calcio, como el receptor A1. En contraste, los receptores A2A y A2B son receptores que sirven para activar la adenilato ciclasa y promover la producción de AMPc. Hay un informe en el que el receptor A2B se acopla con PLC a través de una proteína Gq/G11 o promueve la producción de IP3 y el flujo de iones calcio a las células (J. Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Estos subtipos son diferentes entres sí en su distribución en los tejidos; es decir, el receptor A1 se da con relativa abundancia, por ejemplo, en el corazón, aorta y vejiga, el receptor A2A está distribuido con relativa abundancia, por ejemplo, en los globos oculares y músculos esqueléticos, el receptor A3, por ejemplo, en el bazo, útero, y próstata, y el receptor A2B, por ejemplo, en el colon proximal y, posteriormente, en los globos oculares, pulmón, útero y vejiga (Br. J. Pharmacol., 118,1461-1468 (1996)). Se cree que estos subtipos del receptor de adenosina pueden mostrar funciones específicas, respectivamente, debido a la diferencia en la distribución en los tejidos, así como la diferencia en el nivel de adenosina entre las ubicaciones y la diferencia de afinidad por el ligando entre los subtipos. La adenosina está implicada en una diversidad de funciones fisiológicas, tales como agregación plaquetaria, frecuencia cardiaca, tono del músculo liso, inflamación, liberación de neurotransmisores, neurotransmisión, liberación de hormonas, diferenciación celular, crecimiento celular, muerte celular, y biosíntesis de ADN. Por consiguiente, se ha sugerido la relación entre adenosina y enfermedades tales como enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, y enfermedades inmunes, y la eficacia de los agonistas/antagonistas de los receptores de adenosina sobre estas enfermedades era de esperar. Los antagonistas frente a los receptores de adenosina, particularmente aquellos frente al receptor de adenosina A2, se han analizado como eficaces como un agente para tratar o prevenir diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, diabeticretinopatía, obesidad o asma y es de esperar que sean útiles, por ejemplo, como un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa, un sensibilizador de insulina, un agente hipotensor, un agente diurético, un antidepresivo, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino, o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.

Se han realizado determinados informes importantes sobre la relación entre el receptor de adenosina A2 y el tracto intestinal. Por ejemplo, se han realizado determinados informes en los que el receptor A2 media en la acción de relajación del músculo longitudinal del colon (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359,140-146(1999)), y que el receptor A1, y el receptor A2B se da el músculo longitudinal mediante una acción de relajación de adenosina frente a la contracción de músculo longitudinal del colon distal de una cobaya (Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)). La relación entre el receptor A2B y el estreñimiento y otras enfermedades de los órganos digestivos se ha descubierto recientemente, y se ha realizado un informe sobre el antagonista del receptor A2B útil como un agente promotor de la defecación y un agente para tratar o prevenir diversos tipos de estreñimiento (documento JP-A 2000-126489). Dichos antagonistas del receptor A2B no inducen diarrea, tienen una excelente acción promotora de la defecación y se esperan como un agente para tratar y/o prevenir diversos estreñimientos. Se espera también que sean útiles para tratar y/o prevenir síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico o estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico y para evacuar los tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación.

Adicionalmente, durante la formación del estado clínico de la enfermedad de Parkinson, se ha informado notablemente de que la adenosina está implicada extremadamente de cerca a través del receptor de adenosina A2A

además de dopamina. Por ejemplo, se ha informado de que los efectos para mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson se potenciarán mediante el uso de L-DOPA junto con teofilina, que se conoce como un receptor no selectivo del antagonista de adenosina (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517, (1994)). También se ha informado de que los antagonistas del receptor de adenosina A2A son eficaces para diversas clases de modelos animales para la 5 enfermedad de Parkinson (documento JP1994-211856A). La enfermedad de Parkinson está provocada por la degradación o muerte de las neuronas dopaminérgicas proyectadas desde la capa compacta de la sustancia negra del mesencéfalo al cuerpo estriado. Aunque el progreso de la enfermedad no puede evitarse, el tratamiento sintomático con preparaciones de L-DOPA es, no obstante, un tratamiento fundamental que compensa una escasez de dopamina. Sin embargo, el uso a largo plazo de las preparaciones de L-DOPA reducirá la eficacia de las mismas 10 y producirá algunos efectos secundarios, tales como movimientos involuntarios y síntomas mentales. Por lo tanto, el mayor problema es que no pueden conseguirse suficientes efectos terapéuticos mediante las preparaciones de LDOPA. La distribución de receptores de adenosina A2A en el cerebro está confinada en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, y el tubérculo olfatorio (Eur. J. Pharmacol., 168, 243-246 (1989)), de manera que se ha estimado que los receptores de adenosina A2A desempeñan un papel importante en el control de la función motora en el cuerpo 15 estriado. Además, se ha informado de que la degradación de las neuronas dopaminérgicas en la capa compacta de la sustancia negra del mesencéfalo no afecta a la capacidad de unión del receptor de adenosina A2A del cuerpo estriado, y no hay diferencia entre los sujetos con enfermedad de Parkinson y los sujetos sanos normales con respecto al número total de receptores de adenosina A2A (Neuroscience, 42,697-706,1991). Recientemente, se ha informado también de que antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2A son inocuos y mejoran las funciones motoras de los sujetos que sufren la enfermedad progresiva de Parkinson, sin exagerar la discinesia con preparaciones de L-DOPA (Neurology, 58 (supl. 3) S21, 001 (2002,4)). Como resulta evidente a partir de estos hallazgos, se espera que los antagonistas del receptor de adenosina A2A sean útiles como agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson.

Los siguientes compuestos se han presentado como aquellos que tienen acción antagonista sobre los receptores 25 de adenosina A2A y/o adenosina A2B:

(1) Compuestos representados por las siguientes fórmulas:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(2) Un derivado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo o un solvato del mismo

**(Ver fórmula)**

en la que

cada uno de R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo tienilo, un grupo furilo o un grupo imidazolilo; R4 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

(en la que R8 representa un grupo seleccionado entre el siguiente grupo sustituyente a:

Grupo sustituyente a:

el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno a seis átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros); y R5 representa un grupo fenilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal del mismo o un solvato del mismo.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2A.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina A2B.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2A.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de adenosina A2B.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 y 8 a 10, que es un agente para tratar la enfermedad de Parkinson o un antidepresivo.

13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, 7 a 9 y 11, que es un agente promotor de la defecación.

14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, 7 a 9 y 11, que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el estreñimiento.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el estreñimiento es estreñimiento funcional.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que es un agente para tratar, prevenir o mejorar el síndrome del intestino irritable, estreñimiento que acompaña al síndrome del intestino irritable, estreñimiento orgánico, estreñimiento que acompaña al íleo enteroparalítico, estreñimiento que acompaña a la disfunción congénita del tracto digestivo o estreñimiento que acompaña al íleo.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que se usa para evacuar tractos intestinales en el momento del examen de los tractos digestivos o antes y después de una operación.

18. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente promotor de la defecación.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente para tratar o prevenir diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa o un sensibilizador de insulina.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente hipotensor, un agente diurético, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.

22. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente para tratar o prevenir una enfermedad con la que está relacionado un receptor de adenosina.

23. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 16];

(2) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-etil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 17];

(3) 1-alil-5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 18];

(4) 5-[2-amino-4-(2-tienil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 19];

(5) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 22];

(6) 5-(2-amino-4-fenil-5-pirimidinil)-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 24];

(7) 5-[2-amino-4,6-di(2-furil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 27];

(8) 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 30];

(9) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-fluoroetil)-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 68];

(10) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-(2-metoxietil)-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 82],

(11) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 21];

(12) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenil)-5-pirimidinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 22];

(13) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-bencil-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 74];

(14) 2-{5-[2-Amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-2-oxo-1,2-dihidro-1-piridiniljetilcianuro [Ejemplo 78]; y

(15) 5-[2-amino-4-(2-furil)-5-pirimidinil]-1-[2-(1H-1-pirrolil)etil]-1,2-dihidro-2-piridinona [Ejemplo 83];

una sal del mismo o un solvato del mismo.

24. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, una sal del mismo o un solvato del mismo para producir un agente para prevenir y/o tratar estreñimiento, un agente para tratar, prevenir o mejorar complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, obesidad o asma, un agente hipoglucémico, un agente para mejorar la intolerancia a glucosa, un sensibilizador de insulina, un agente hipotensor, un agente diurético, un antidepresivo, un agente para tratar la osteoporosis, un agente para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal o un agente para tratar la enfermedad de Crohn.