COMPUESTO DE BENZOPIRANO TRICÍCLICO COMO AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS.

Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente **(Ver fórmula)**en las que -R1 y R2 son grupos metilo,

-R3 es un grupo hidroxi, -R4 es un átomo de hidrógeno, -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10, un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino; y en las que la estructura de anillo A es **(Ver fórmula)**- R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; - R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2

Campo Técnico

La presente invención se refiere a derivados de benzopirano que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario, que se usan para el tratamiento de la arritmia en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Técnica Anterior

Como derivados de benzopirano, se conocen los derivados de 4-acilaminobenzopirano ejemplificados por Cromakalim (por ejemplo, Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Sho 58-67683). Se sabe que estos derivados de 4-acilaminobenzopirano ejemplificados por Cromakalim abren el canal de K+ sensible a ATP, por lo que son eficaces para el tratamiento de hipertensión y asma, aunque no ha habido ninguna mención al tratamiento de la arritmia basado en el efecto de prolongación durante el periodo refractario.

Además, se informa de que los derivados de 4-aminobenzopirano que tienen acción estimulante del receptor β3 se supone que son eficaces para el tratamiento de la obesidad (por ejemplo, el documento WO 03/014113), aunque no ha habido ninguna mención al tratamiento de la arritmia basado en el efecto de prolongación durante el periodo refractario en dicho documento.

Los documentos EP-A-0 693 283, EP-A-0 488 107, EP-A-0 327 127, EP-A-0 409 165, JP 02 004791 A, WO 95/34547 A, W. N. Chan et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 7, Nº 12, 1997, pág. 1573-1576 desvelan derivados de benzopirano de los cuales algunos están condensados con un anillo heterocíclico que tiene 3 heteroátomos. Se menciona que los compuestos descritos son útiles para diversas enfermedades y afecciones. No se desvela ninguna enseñanza respecto a un efecto de prolongación durante el periodo refractario auricular.

Divulgación de la Invención

Mientras tanto, los agentes anti-arrítmicos convencionales que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario como un mecanismo principal (tal como fármacos de Clase I de la clasificación de agentes anti-arrítmicos de acuerdo con Vaughan Williams, o dsotalol o dofetilida, que pertenecen a la Clase III) tienen problemas terapéuticos por inducir arritmia altamente peligrosa, que conduce a la muerte súbita aquellos tales como torsades de pointes, entre otros, debido a la prolongación de la acción potencial en el músculo ventricular correlacionado con el efecto de prolongación durante el periodo refractario. De esta manera, se desean en gran medida agentes de tratamiento con menos efectos adversos.

Los inventores han investigado compuestos que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario, selectivos para el músculo auricular en lugar de para el músculo ventricular, para resolver los problemas y, por consiguiente, descubrieron que el compuesto de fórmula (I) o (II) tiene el efecto de prolongación durante el periodo refractario selectivo para el músculo auricular sin ninguna influencia durante el periodo refractario ni acción potencial en el músculo ventricular. De esta manera, se ha realizado la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes aspectos:

(1) Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo

**(Ver fórmula)**

en las que -R1 y R2 son grupos metilo, -R3 es un grupo hidroxi, -R4 es un átomo de hidrógeno, -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10, un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino; y en las que la estructura de anillo A es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

- R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; -R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2.

(2) Un compuesto farmacéutico que comprende el derivado de benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento en (1) como un ingrediente activo; y

(3) Un compuesto farmacéutico como se ha definido en (2) para su uso en un procedimiento para tratar la arritmia.

El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un fuerte efecto de prolongación durante el periodo refractario y puede usarse como un fármaco para tratar la arritmia.

[Las realizaciones preferidas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y a partir de las reivindicaciones dependientes adjuntas].

Mejor Modo para Realizar la Invención

Los sustituyentes respectivos de los compuestos (I) o (II) de acuerdo con la presente invención se definen concretamente a continuación.

Mientras tanto, "n" significa normal, "i" significa iso, "s" significa secundario, "t" significa terciario, "c" significa ciclo, "o" significa orto, "m" significa meta, "p" significa para, "Ph" significa fenilo, "Py" significa piridilo, "Bn" significa bencilo, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Pr" significa propilo, "Bu" significa butilo, "Pen" significa pentilo, "Hex" significa hexilo, "Ac" significa acetilo, "Boc" significa butoxicarbonilo terciario y "MOM" significa metoximetilo en esta memoria descriptiva.

Los ejemplos de grupo alquilo C2-4 son tales como etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i

butilo, s-butilo, t-butilo y similares.

Los ejemplos de grupo alquilo C1-6 son tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentilo, neopentilo, 2,2dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-metil-n-pentilo, 1,1,2,tri-metil-n-propilo, 1,2,2trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo y similares.

Preferentemente, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, npentilo e i-pentilo.

Los ejemplos de grupo cicloalquilo C3-8 son tales como c-propilo, c-butilo, 1-metil-cpropilo, 2-metil-c-propilo, c-pentilo, 1-metil-c-butilo, 2-metil-c-butilo, 3-metil-c-butilo, 1,2-dimetilc-propilo, 2,3-dimetil-c-propilo, 1-etil-c-propilo, 2-etil-c-propilo, c-hexilo, c-heptilo, c-octilo, 1metil-c-hexilo, 2-metil-c-hexilo, 3-metil-c-hexilo, 1,2-dimetil-c-hexilo, 1-metil-c-pentilo, 2-metil-cpentilo, 3-metil-c-pentilo, 1-etil-c-butilo, 2-etil-c-butilo, 3-etil-c-butilo, 1,2-dimetil-c-butilo, 1,3dimetil-c-butilo, 2,2-dimetil-c-butilo, 2,3-dimetil-c-butilo, 2,4-dimetil-c-butilo, 3,3-dimetil-c-butilo, 1-n-propil-c-propilo, 2-n-propil-c-propilo, 1-i-propil-c-propilo, 2-i-propil-c-propilo, 1,2,2-trimetil-cpropilo, 1,2,3-trimetil-c-pro-pilo, 2,2,3-trimetil-c-propilo, 1-etil-2-metil-c-propilo, 2-etil-1-metil-cpropilo, 2-etil-2-metil-o-propilo, 2-etil-3-metil-c-propilo, y similares.

Preferentemente, pueden mencionarse c-pentilo y c-hexilo.

Los ejemplos de grupo cicloalquenilo C3-8 son tales como 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-metil-2-c-pentenilo, 1-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-1-c-pentenilo, 2-metil-2-cpentenilo, 2-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-4-c-pentenilo, 2-metil-5-c-pentenilo, 2-metileno-cpentilo, 3-metil-1-c-pentenilo, 3-metil-2-c-pentenilo, 3-metil-3-c-pentenilo, 3-metil-4-c-pentenilo, 3-metil-5-c-pentenilo, 3-metileno-c-pentilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo, 3-c-hexenilo, 1-cheptenilo, 2-c-heptenilo, 3-c-heptenilo, 4-o-heptenilo, 1-o-octenilo, 2-o-octenilo, 3-c-octenilo, 4c-octenilo, y similares.

Preferentemente, pueden mencionarse 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-chexenilo, 2-c-hexenilo y 3-c-hexenilo.

Los ejemplos de átomo de halógeno son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Preferentemente, pueden mencionarse átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.

Los ejemplos de grupo arilo C6-14 son tales como fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, pbifenililo,...

1. Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente

**(Ver fórmula)**

en las que -R1 y R2 son grupos metilo, -R3 es un grupo hidroxi, -R4 es un átomo de hidrógeno,

10 -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10, un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden

15 estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino; y en las que la estructura de anillo A es

**(Ver fórmula)**

- R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;

- R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2.

5

2. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomo de halógeno o un grupo amino.

3. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo 2-piridilo, un grupo 3piridilo o un grupo 4-piridilo.

10

15 4. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo n-propilo, un grupo ipropilo, un grupo c-hexilo, un grupo 1-c-pentenilo, un grupo 2-c-pentenilo, un grupo 3-cpentenilo, un grupo 1-c-hexenilo, un grupo 2-c-hexenilo o un grupo 3-c-hexenilo.

20 5. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el derivado de benzopirano está representado por la fórmula (I).

6. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o

25 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino; -la estructura de anillo A es

**(Ver fórmula)**

30 en las que

- R11 es un átomo de hidrógeno;

- R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que

puede estar sustituido con un grupo hidroxi; -R14 es un átomo de hidrógeno; y -R15 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi.

5

7. El derivado de benzopirano de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino

10 -la estructura de anillo A es

**(Ver fórmula)**

en las que -R11, R12, R13 y R14 son un átomo de hidrógeno.

15 8. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino; -la estructura de anillo A es

**(Ver fórmula)**

20

en las que -R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; -R13 y R14 son un átomo de hidrógeno; y -XesO.

25

9. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2,7,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol,

30 3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo, 3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol, 7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 4-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-[(2-ciclopentiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(1-ciclopentenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4 dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 2,2-dimetil-4-(pentilamino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-8-ol, 4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-4,6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen-2-ona, 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

10. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

11. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

12. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

13. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)etil]amino}

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

14. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,95 trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.

15. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol.

16. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol.

10

15 17. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen-2-ona.

18. Un compuesto farmacéutico que comprende el derivado de benzopirano, o una sal

20 farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como un ingrediente activo.

19. El compuesto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en un procedimiento para tratar la arritmia.

25