COMPUESTO DE BENZOIMIDAZOL CAPAZ DE INHIBIR PROSTAGLANDINA D SINTETASA.

Compuesto de benzoimidazol capaz de inhibir prostaglandina D sintetasa. Campo técnico La presente invención se refiere a un agente farmacéutico que tiene un nuevo compuesto de bencimidazol o una sal del mismo como ingrediente activo, y en particular a un agente farmacéutico que tiene un nuevo compuesto de bencimidazol o una sal del mismo como ingrediente activo útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, y como inhibidor para la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, debido a su actividad inhibidora de prostaglandina D sintasa. Antecedentes de la invención Una serie de mediadores lipídicos, denominados eicosanoides, tales como prostaglandinas y leucotrienos, se pueden sintetizar genéricamente mediante la cascada del ácido araquidónico partiendo de ácido araquidónico, que se escinde por diversos estímulos de los fosfolípidos membranosos. En particular, los prostanoides son un tipo de metabolitos del ácido araquidónico sintetizados con prostaglandina H2, como un intermedio generado por ciclooxigenasa en el ácido araquidónico. Se sabe que prostaglandina D2, prostaglandina·E2, prostaglandina F2 , prostaglandina 12, y tromboxano A2, también son sintetizados por tal ruta biosintética. Los prostanoides actúan como transmisores químicos locales como hormonas activas, y generalmente se sintetizan en respuesta a estímulos tales como daño tisular local, hormonas, péptidos bacterianos, antígenos, y mediadores inflamatorios tales como citocinas. Estos prostanoides manifiestan diversos efectos en diferentes tejidos, uniéndose a receptores específicos sobre las superficies celulares. Además de regular la secreción de ácido gástrico y el flujo de sangre, se sabe que tienen una considerable influencia sobre las respuestas inflamatorias y el sistema inmunitario en el cuerpo. Las sintasas que generan prostaglandina D2 se denominan como prostaglandina D sintasas. Se sabe que existen dos tipos diferentes, la sintasa hematopoyética y la de tipo lipocalina. Las sintasas hematopoyéticas humanas están distribuidas por toda la placenta, pulmón, hígado del feto, nódulos linfáticos, cerebro, corazón, timo, médula espinal, y bazo. Además, a nivel celular, se ha dado a conocer que son expresadas en microneuroglías en el cerebro, megacariocitos y células de Langerhans en la piel; células de Kupffer en el hígado; macrófagos; y muchas células que presentan antígenos, tales como células dendríticas, mastocitos, y células Th2. Por otro lado, las sintasas de tipo lipocalina están distribuidas principalmente en el sistema nervioso central del cerebro y la médula espinal, el corazón, el epitelio de los testículos, y los testículos. Se sabe que no sólo la prostaglandina D2 producida por la sintasa de tipo lipocalina actúa como un regulador humoral del sueño, y mediador del control del sistema nervioso craneal vía la membrana aracnoide, el control de la nocirrecepción según se tipifica por alodinia, y el control de la espermatogénesis, sino también que las propias enzimas de tipo lipocalina tienen una función como proteínas transportadoras de compuestos lipófilos de bajo peso molecular. Se conocen dos tipos de receptores específicos de prostaglandina D2, DP1 y DP2 (también denominados como DRTH2). Se da a conocer que DP1 es expresado en tejidos tales como médula ósea, cerebro, retina y órganos digestivos, células epiteliales respiratorias, músculo liso vascular, plaquetas y células tales como vasófilos, mientras que DP2 es expresada en tejidos tales como médula ósea, cerebro, timo y corazón, células Th2, y eosinófilos, basófilos y monocitos. La prostaglandina D2 producida principalmente de forma local por sintasas hematopoyéticas debido a diversos estímulos, que se une con estos receptores, tiene diversas acciones tales como la inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, potenciación de la permeabilidad vascular, producción incrementada de moco, contracción del músculo liso de las vías respiratorias, y movilización y activación de células presentadoras de antígenos, células Th2, y eosinófilos. En particular, se piensa que participa en el comienzo y exacerbación de enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias. En enfermedades alérgicas, tales como asma bronquial y rinitis alérgica, los mastocitos con activados por la unión de antígenos con inmunoglobulina E, después se producen diversos mediadores inflamatorios por la activación de una cascada del ácido araquidónico, que se piensa que desarrolla un papel importante en la elucidación de reacciones alérgicas. Entre estos, la prostaglandina D2 es el mediador inflamatorio producido en mayores cantidades, y es detectada en concentración elevada en el fluido broncoalveolar de los asmáticos (documentos 1 y 2 no de patente). Además, se dio a conocer que la broncoconstricción se indujo simultáneamente por inhalación de prostaglandina D2 en pacientes asmáticos pero no sujetos sanos (documento 3 no de patente). Además, a partir de los hechos de que las sintasas hematopoyéticas están muy expresadas en mastocitos o células inflamatorias en la mucosa nasal en rinitis alérgica, o pólipos nasales en sinusitis crónica, DP1 y DP2 también se expresan en los eosinófilos infiltrados, y DP2 se expresa en células T (documento 4 no de patente), y que en dermatitis atópica la proporción de células positivas a antígenos (CLA) de mantenimiento linfocíticas de la piel positivas a DP2 es elevada, dependiendo de la gravedad de los síntomas (documento 5 no de patente), se piensa que la prostaglandina 2 E06780997 08-11-2011   D2 producida por la enzima hematopoyética desempeña un papel importante en el comienzo y exacerbación de enfermedades alérgicas (documentos 6-8 no de patente). Recientemente, se ha dado a conocer que, en ratones transgénicos de prostaglandina D sintasa, se promovieron respuestas alérgicas (documento 9 no de patente), mientras que los ratones a los que se les inactivó el gen del receptor de prostaglandina D2 no mostraron respuestas alérgicas (documento 10 no de patente). También se dio a conocer que, en ratones deficientes en sintasa hematopoyética, la expansión de mionecrosis o daño cerebral traumático es también menor. Por lo tanto, la prostaglandina D2 producida por estos dos tipos de enzimas, sintasas hematopoyéticas y sintasas de tipo lipocalina, participa en el comienzo y exacerbación de diversas enfermedades, incluyendo alergia, y en los mecanismos reguladores del cuerpo, de manera que se considera que las preparaciones farmacéuticas que puedan mejorar el exceso de producción son muy eficaces en el tratamiento de diversas enfermedades. Por ejemplo, como un inhibidor de la sintasa hematopoyética, se ha dado a conocer HQL-79 (4-bencidriloxi-1-((3- (1H-tetrazol-5-il)-propil))piperidina) (documentos 11 y 12 no de patente). Aunque HQL-79 es un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor de histamina H1, se da a conocer que inhibe la inflamación de las vías respiratorias, tal como supresión de la infiltración eosinofílica en las vías respiratorias y la respuesta asmática retrasada en modelos asmáticos experimentales, no se puede afirmar que tenga actividad suficiente. Se ha descrito otro inhibidor de la prostaglandina D sintasa (documentos 8 y 9 de patente), y su actividad inhibidora enzimática supera la de HQL-79, pero tampoco tiene actividad suficiente. Los agentes antialérgicos usados actualmente para prevenir o tratar trastornos alérgicos incluyen antihistaminas, inhibidores de la liberación de mediadores químicos, antagonistas de receptores de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de tromboxano A2 y antagonistas de receptores, inhibidores de citocinas Th2, e inmunosupresores (documento 13 no de patente). Sin embargo, no se puede afirmar que estos fármacos antialérgicos tengan suficiente acción médica, y puesto que algunos de ellos tienen efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia y adormecimiento, o provocan síntomas digestivos tales como diarrea, o provocan inmunosupresión, tienen aspectos problemáticos y no fáciles de usar. Además, aunque a menudo se emplean esteroides para el tratamiento no sólo para enfermedades alérgicas sino también para muchas enfermedades inflamatorias debido a su acción antiinflamatoria poderosa, pueden conducir a una mayor susceptibilidad a infección, tener un efecto adverso sobre el hueso, interferir con el crecimiento, y también provocar un fenómeno de rebote después de que se descontinúa su uso, de forma que tampoco son fáciles de usar. Por otro lado, es de esperar que un inhibidor de prostaglandina D sintasa fuese un fármaco útil en la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas o inflamatorias en las que están implicados la prostaglandina D2 producida por sintasa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de bencimidazol representado por la Fórmula (I) en la que X 1 es oxígeno o carbonilo, y R 1 es un anillo de furano que tiene 1 a 3 sustituyentes o un anillo de pirrol que puede tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo de pirrol o en el anillo de furano se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, cicloalquilo de C3-7 que puede tener uno o más sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede tener uno o más sustituyentes, y - (C=O)-R 2 ; R 2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, o -NR 3 R 4 ; y R 3 y R 4 son iguales o diferentes, y son cada uno hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C1- C6)amino que puede tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-14 que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado que puede tener uno o más sustituyentes, o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura anular, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, y el grupo amino cíclico puede tener uno o más sustituyentes; o una sal del mismo. 2. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que X 1 es carbonilo. 3. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: X 1 es carbonilo; R 1 es un anillo de furano que tiene 1 a 3 sustituyentes o un anillo de pirrol que puede tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo de pirrol o en el anillo de furano son cada uno halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, y -NR 3 R 4 , alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por ciano, carboxi, y (alcoxi C1-C6)carbonilo, o -(C=O)-R 2 ; R 2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, o -NR 3 R 4 ; R 3 y R 4 son iguales o diferentes, y son cada uno hidrógeno o alquilo de C1-6, o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura anular, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente; y uno de R 3 y R 4 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C1- C6)amino que puede tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-14 que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que puede tener uno o más sustituyentes, o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura anular, un heteroátomo seleccionado de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, teniendo opcionalmente el grupo amino cíclico 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, nitro, formilo, carboxi, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, arilo 61 E06780997 08-11-2011   de C6-14 que puede tener uno o más sustituyentes, (alcoxi C1-C6)carbonilo que puede tener uno o más sustituyentes, y mono- o di(alquil C1-C6)aminocarbonilo que puede tener uno o más sustituyentes. 4. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: X 1 es carbonilo; R 1 es un anillo de furano que tiene 1 a 3 sustituyentes o un anillo de pirrol que tiene 1 a 3 sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno, y los sustituyentes unidos al anillo de pirrol o al anillo de furano se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, dimetilamino, y pirrolidinilo, etenilo que puede tener un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por ciano, carboxi, y (alcoxi C1-C6)carbonilo, y -(C=O)-R 2 ; R 2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, o -NR 3 R 4 ; y uno de R 3 y R 4 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, fenilo que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico seleccionado de entre el grupo constituido por morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, y benzotiazolilo [el grupo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes], o R 3 y R 4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura anular, un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente. 5. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: X 1 es carbonilo; R 1 es un anillo de furano que tiene 2 ó 3 sustituyentes o un anillo de pirrol que tiene 2 ó 3 sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno, siendo los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo de furano o anillo de pirrol alquilo de C1-6, y teniendo el átomo de carbono restante un átomo de hidrógeno enlazado al mismo, o ciano o -(C=O)-R 2 como sustituyente enlazado al mismo; R 2 es hidroxi, alcoxi de C1-3, o -NR 3 R 4 ; y uno de R 3 y R 4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, y alcoxi de C1-3, morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, o benzotiazolilo, o -NR 3 R 4 es pirrolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, morfolino, o piperazinilo. 6. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: X 1 es carbonilo; R 1 es un anillo de furano que tiene tres sustituyentes y que está unido al anillo de bencimidazol en la posición 4, o es un anillo de pirrol que tiene tres sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno, y que está unido al anillo de bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo de furano o anillo de pirrol, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son alquilo de C1-3, y el sustituyente en la posición 2 es ciano o -(C=O)-R 2 ; R 2 es hidroxi, etoxi, o -NR 3 R 4 ; y uno de R 3 y R 4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, o fenilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, y alcoxi de C1-3, o -NR 3 R 4 es pirrolidinilo, pirazolinilo, o morfolino. 7. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: X 1 es carbonilo; R 1 es un anillo de pirrol que tiene tres sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno enlazado al átomo de nitrógeno, y que está unido al anillo de bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo de pirrol, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son metilo, y el sustituyente en la posición 2 es -(C=O)-R 2 ; R 2 es hidroxi, etoxi, o -NR 3 R 4 ; y 62   uno de R 3 y R 4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es alquilo de C1-3 que puede tener uno o más sustituyentes, o alcoxi de C1-3, o -NR 3 R 4 es pirrolidinilo o morfolino. 8. Compuesto de bencimidazol o sal del mismo según la reivindicación 1, que es: (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidona, ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxílico, 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol, N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida, (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida, N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida, N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)carbonil)morfolina, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)carbonil)pirazolina, o (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida. 9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. Inhibidor de prostaglandina D sintasa que comprende una cantidad efectiva del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. Agente para prevenir y/o tratar enfermedades alérgicas, comprendiendo el agente una cantidad efectiva del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. Agente para prevenir y/o tratar enfermedades inflamatorias, comprendiendo el agente una cantidad efectiva del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. Agente para prevenir y/o tratar enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, comprendiendo el agente una cantidad efectiva del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir o tratar enfermedades alérgicas, enfermedad inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, o daño cerebral, administrando una cantidad efectiva a un paciente. 15. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedad alérgica e inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, o daño cerebral. 63