COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON NEUROTROFINAS.

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con neurotrofinas 5 Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 3-azabiciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I), indicada posteriormente en el presente documento o mezclas de los mismos, útiles en el tratamiento de patologías en las que las funciones de neurotrofina, particularmente de Factor de 10 Crecimiento Nervioso (FCN), están alteradas. Estado de la Técnica [0002] Numerosas proteínas y factores polipeptídicos regulan el crecimiento y/o la supervivencia celular. El primero 15 de dichos factores que se identificó y se caracterizó funcionalmente fue el FCN. Posteriormente, se identificaron otras proteínas pertenecientes a la misma familia del FCN, que ejercen su actividad en diferentes poblaciones de células nerviosas. Todas estas proteínas se denominan en conjunto "neurotrofinas". [0003] El FCN, después de interaccionar con receptores de superficie específicos, previene la muerte de células 20 neuronales durante el desarrollo embrionario y durante la vida del adulto. Se demostró que la administración de FCN era ventajosa en afecciones patológicas, tales como trastornos degenerativos e isquémicos del Sistema Nervioso Central (SNC), lesiones medulares y toxicidad de aminoácidos excitatorios. De hecho, junto con otros factores neurotróficos, el FCN promueve la regeneración neuronal y mantiene las funciones neuronales. 25 [0004] Los usos terapéuticos del FCN se han limitado por su poca capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, debido en parte al tamaño molecular del factor natural. Por lo tanto, el desarrollo de compuestos no peptídicos capaces de imitar específicamente las actividades del ligando natural es una estrategia útil para obviar dichas limitaciones. Son ejemplos relevantes de dichos compuestos: a) ésteres de forbol, que imitan presumiblemente el FCN modificando la actividad de PKCc; b) de gangliósidos y otros compuestos lipídicos no 30 relacionados, que promueven el resultado neurítico de los ganglios espinales u otras neuronas simpáticas; c) Triap (1,1,3-triciano-2-ammino-1-propeno), un pequeño compuesto capaz de mantener la supervivencia e inducir el crecimiento neurítico en células PC12. En todos los casos anteriores, la actividad de las moléculas no está mediada por interacciones con receptores del FCN. El desarrollo de nuevos compuestos no peptídicos capaces de interaccionar con receptores específicos, comportándose así como agonistas o antagonistas, de neurotrofinas 35 humanas es de suma importancia, puesto que pueden usarse como fármacos para el tratamiento de trastornos relacionados con una actividad defectuosa o excesiva de neurotrofinas. Sumario de la Invención 40 [0005] Actualmente, los solicitantes han descubierto inesperadamente que derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I), como se indica posteriormente en el presente documento, son activos como agonistas de neurotrofinas humanas, por lo tanto son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades en las que, por defecto, se implican las funciones de neurotrofina, particularmente las funciones del FCN. [0006] May, M. et al.: "Cholinomimetic Activities of Some Analogs of metilyoduro de cis-2-metil-4-dimetilaminometil­ 1,3-dioxolano ", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 57, no. 3, 1968, páginas 511-513 desvelan una sal de amonio de un derivado de azabiciclo-octano similar a la presente fórmula (I), en la que R 1 -R 3 y X significan hidrógeno. El compuesto tiene actividad de liberación de acetilcolina. No se menciona ningún uso en tratamiento 50 médico, se registraron solamente contracciones isométricas del yeyuno de rata. ES 2 366 117 T3 [0007] Por lo tanto, es objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprenda como principio activo al menos una cantidad de los derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I). 2 En la que: R1 es H, ES 2 366 117 T3 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, los grupo cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo, naftilo, fenil-, bifenil-, naftil-alquilo C1-8, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidin-alquilo C1,8, aminoalquilo C1-8, amino-fenil-, -bifenilo, -naftilo, alquiloxi C1-8-fenilo, ­ bifenilo, -naftilo, hidroxi-fenilo, -bifenilo, -naftilo, hidroxialquilo C1-8, carboxialquilo C1-8, metiloxicarbonilalquilo C1-8, carboxiarilo, carboalquiloxi-fenilo, -bifenilo, - naftilo, alquilcarbamoil-fenilo, -bifenilo, -naftilo y -(cadenas secundarias de aminoácidos) o R1 y R2, tomados juntos, son alquilo C1-4, alquenilo C2-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, para formar un puente de 3, 4, 5, 6 términos, R3 se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo, naftilo, fenil-, bifenil-, naftil- alquilo C1-8, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidina-alquilo C1-8, RR'Nalquilo C1-8, RR'N- fenilo, -bifenilo, -naftilo, RO-alquilo C1-8, RO(O)C-alquilo C1-8, R(O)C-alquilo C1-8, RC(O)O-alquilo C1-8, RC(O)N(R)alquilo C1-8, RO-fenilo, -bifenilo, -naftilo, RO(O)C-fenilo, -bifenilo, -naftilo, R(O)Cfenilo, -bifenilo, -naftilRC(O)O-fenilo, -bifenilo, -naftilo, RC(O)N(R)-fenilo, -bifenilo, -naftilo, -CH (cadena lateral de aminoácido)CO2R, -CH(cadena lateral de aminoácido)C(O)NR, -CH(CO2R)-cadena lateral de aminoácido, CIH (CONRR')-cadena lateral de aminoácido, Fmoc, Boc y Cbz, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo y naftilo, fenil-, bifenil- y naftil- alquilo C1-8, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidin-alquilo C1-8,; -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', CH2OR, CH2NRR', -C(O)NH-CH(cadena lateral de aminoácido)C(O)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc y CH2NR-CBz, R y R', iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo y naftilo, piridina, imidazol, pirrol, indol, triazoles, pirrolidina, piperidina, fenil-, bifenil-, naftil-alquilo C1-8; piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles­ , pirrolidina-, piperidina-alquilo C1-8; grupo protector, -C(O)CH-(cadena lateral de aminoácido)-NHT, -NH­ CH(cadena lateral de aminoácido)COOT y -CH(cadena lateral de aminoácido)COOT, en el que T se selecciona entre H y alquilo C1-8; X es O y a es un doble enlace, y en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo, naftil y los grupos heterocíclicos indicados anteriormente, están posiblemente sustituidos con uno o más restos elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, ácido carboxílico, carbonilo y alquilo C1-6. [0008] Un objeto adicional de la invención es el uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I) anterior indicada para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de: i) trastornos neurodegenerativos del Sistema Nervioso Central, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, neuropatías, daño neuronal provocado por hipoxia, isquemia o traumatismo, induciendo la apoptosis de células nerviosas; ii) trastornos de inmunodeficiencia adquirida relacionados con biodisponibilidad reducida del FCN, tales como inmunodeficiencia por envejecimiento; iii) enfermedades en las que la estimulación de neoangiogénesis resulta ser ventajosa, tales como infarto de miocardio, ictus o vaculopatías periféricas; iv) determinadas patologías oculares, tales como queratitis de diversa etiología, glaucoma, afecciones degenerativas o inflamatorias de la retina. [0009] Un objeto adicional de la invención es el uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I) y mezclas de los mismos, para la preparación medios de cultivo y almacenamiento útiles para la conservación de córneas explantadas destinadas a transplante,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo al menos una cantidad de los derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula general (I) o mezclas de los mismos en la que: ES 2 366 117 T3 R1 es H, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, 10 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo y naftilo, fenil-bifenil-naftil-alquilo C1-8, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidina-alquilo C1-8, aminoalquilo C1-8, amino-fenilo, -bifenilo, -naftilo, alquiloxifenilo C1-8, -bifenilo, -naftilo, hidroxi-fenilo, -bifenilo, -naftilo, hidroxialquilo C1-8, carboxialquilo C1-8, metiloxicarbonilalquilo C1-8, carboxifenilo, -bifenilo, -naftilo, carboalquiloxi-fenilo, -bifenilo, -naftilo, alquilcarbamoil -fenilo, -bifenilo, -naftilo y -(cadenas laterales de 15 aminoácido aminoácidos), o R1 y R2, tomados juntos, son alquilo C1-4, alquenilo C2-4, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo o ciclopropilo condensado con benzo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo para formar un puente de 3, 4, 5, 6 términos, 20 R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo y naftilo, fenil-, bifenil-, naftilalquilo C1-8, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidin-alquilo C1-8, RR'Nalquilo C1-8, RR'N-fenilo, -bifenilo, -naftilo, RO-alquilo C1-8, RO(O)C-alquilo C1-8, R(O)C-alquilo C1-8, RC(O)O-alquilo C1-8, RC(O)N(R)alquilo C1-8, RO-fenilo, -bifenilo.-naftilo, RO(O)C-fenilo, -bifenilo, -naftilo, R(O)C­ 25 fenilo, -bifenilo, -naftil RC(O)O-fenilo, -bifenilo, -naftilo, RC(O)N(R)fenilo, -bifenilo, -naftilo, -CH(cadena lateral de aminoácido)CO2R, -CH(cadena lateral de aminoácido)C(O)NR, -CH(CO2R)-cadena lateral de aminoácido, CH(CONRR')-cadena lateral de aminoácido, Fmoc, Boc y Cbz, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo, 30 naftilo, fenil-, bifenil-, -naftilalquilo C1-8, piridina, imidazol, pirrol, indol, triazoles, pirrolidina, piperidina, piridina-, imidazol-, pirrol-, indolo-, triazoles-, pirrolidina-, piperidin-alquilo C1-8; -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', CH2OR, CH2NRR', -C(O)NH-CH(aminoácido de cadena lateral)C(O)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc y CH2NR-CBz, R y R', iguales o diferentes entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, 35 adamantanilo, fenilo, bifenilo, naftilo, piridina, imidazol, pirrol, indol, triazoles, pirrolidina, piperidina, fenil-, bifenil-, -naftilalquilo C1-8; piridina-, imidazol-, pirrol-, indol-, triazoles-, pirrolidina-, piperidin-alquilo C1-8; grupo protector, ­ C(O)CH-(cadena lateral de aminoácido)-NHT, -NH-CH(cadena lateral de aminoácido) COOT y -CH(cadena lateral de aminoácido)COOT, en la que T se selecciona entre H y alquilo C1-8; X es O 40 y en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornanilo, canfanilo, adamantanilo, fenilo, bifenilo, naftil y los grupos heterocíclicos indicados anteriormente, están posiblemente sustituidos con uno o más restos elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, ácido carboxílico, carbonilo y alquilo C1-6. 45 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los derivados de 3-azabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) se seleccionan entre los compuestos que tiene las siguientes fórmulas: 23 ES 2 366 117 T3 24 ES 2 366 117 T3 3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, que comprenden adicionalmente excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 4. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de: (i) trastornos neurodegenerativos, inflamatorios, tóxicos, traumáticos o vasculares del sistema nervioso ES 2 366 117 T3 central, periférico o autónomo, lesiones neuronales consecuencia de hipoxia, isquemia, quemaduras, quimioterapia, compuestos tóxicos que incluyen alcohol, infecciones, traumatismo que origina axotomía de neuronas motoras, neuropatías sensoriales, motrices o sensomotrices, o disfunciones autónomas consecuencia de diversas patologías, trastornos genéticos, patologías nerviosas de orígenes diversos, algunas patologías oculares, enfermedades corneales de orígenes diversos, patologías de motilidad reducida del tracto gastrointestinal o de atonía de vejiga urinaria, patologías neoplásicas endocrinas, afecciones clínicas en las que la estimulación de los procesos de aprendizaje es ventajosa y todas las afecciones patológicas que tienen su origen en procesos apoptóticos de células neurales; (ii) enfermedades de inmunodeficiencia adquirida debidas a la biodisponibilidad reducida o ausente de FCN; (iii) afecciones en las que la estimulación de neoangiogénesis puede ser ventajosa; (iv) patologías oculares. 5. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichos trastornos neurodegenerativos, inflamatorios, tóxicos, traumáticos o vasculares del sistema nervioso central, periférico o autónomo se seleccionan entre: enfermedad de Alzheimer (AD), Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), Enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, epilepsia, síndrome de Down, sordera nerviosa y enfermedad de Meniere. 6. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichas patologías oculares se seleccionan entre neuropatías del nervio óptico, degeneración retinal, oftalmoplejia y glaucoma; y dichas enfermedades corneales de orígenes diversos se seleccionan entre úlceras neurotróficas, trastornos corneales postraumáticos y post-infecciosos. 7. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichas patologías de motilidad reducida del tracto gastro-intestinal o de atonía de vejiga urinaria se seleccionan entre cistitis intersticial y cistitis diabética. 8. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichas condiciones en las que la estimulación de neoangiogénesis puede ser ventajosa se seleccionan entre infarto de miocardio, ictus, aneurismas cerebrales, curación de heridas y vasculopatías periféricas. 9. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha enfermedad de inmunodeficiencia adquirida es inmunodeficiencia por envejecimiento. 10. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos como se ha definido en las reivindicaciones 1-3, para la preparación de reactivos para promover el crecimiento y/o supervivencia in vivo, in vitro o ex vivo de células neuronales. 11. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dichas enfermedades neuronales se seleccionan entre el grupo que consiste en dopaminérgicos, colinérgicos, neuronas sensoriales, células estriadas, células corticales, células del cuerpo estriado, células de hipocampo, cerebelo, bulbo olfativo, células periacueductales, células del núcleo rafe, del locus coeruleus, de los ganglios espinales, neuronas simpáticas, neuronas motoras inferiores, células madre nerviosas, células procedentes de cualquier parte de la placa neural. 12. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) y mezclas de los mismos como se ha definido en las reivindicaciones 1-3, para la preparación de medios de cultivo y almacenamiento útiles para la conservación de corneas explantadas destinadas a trasplante. 13. El uso de derivados de 3-aza-biciclo[3.2.1]octano de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1-2, marcados con agentes de contraste, radioisótopos, agentes fluorescentes y posiblemente procesados con procedimientos útiles con fines de formación de imágenes médicas, en el que el análisis de imágenes de tejidos y órganos contienen receptores de neurotrofina. 26 ES 2 366 117 T3 27 ES 2 366 117 T3 28 ES 2 366 117 T3 29 ES 2 366 117 T3 ES 2 366 117 T3 31 ES 2 366 117 T3 32 ES 2 366 117 T3 33 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción Documentos de patente no citados en la descripción ES 2 366 117 T3 34