Utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una inmunopotenciación caracterizada por la inhibición de las señales inmunosupresoras inducidas por PD-1, PD-L1, o PDL2, a composiciones para el tratamiento del cáncer o de infecciones y a terapias que utilizan las mismas.

Más específicamente, la presente invención se refiere a la utilización de un anticuerpo anti-PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. ANTECEDENTES

Las inmunoterapias pueden reducir las reacciones colaterales que no pueden ser evitadas fácilmente en la mayoría de las quimioterapias, y se espera que sean terapias con una especificidad extremadamente elevada. Las inmunoterapias pueden ser llevadas a cabo con el fin de recuperar la calidad de vida ("QOL") de los pacientes mediante la activación de la reacción inmune que tiene originalmente el ser humano por un método extrínseco y la subrogación de una parte de la carga por la medicación.

La inmunopotenciación puede ser llevada a cabo por métodos de activación de la reacción inmune de los linfocitos T; se dice que podría ser necesaria para la activación de las células T no sólo la estimulación a través de los receptores antigénicos (TCR) sino también una inducción estimulante adicional a través de grupos moleculares estimuladores conjugados (por ejemplo, CD28). Sin embargo, se ha descrito que como grupos moleculares con estructuras homólogas a las de los grupos moleculares estimuladores conjugados, se han descubierto recientemente CTLA-4 y CD-1 y producen señales que suprimen las señales de los receptores antigénicos (TCR). Se cree que un método para activar las células T sería un medio eficaz para suprimir la función de esas moléculas de control conjugadas.

PD-1 fue clonado como una proteína de membrana de tipo I de 55 kD perteneciente a una familia de inmunoglobulinas (The EMBO Journal (1992), vol. 11, número 11, p. 3887-3895, JP5336973, JP7291996). El ADNc del PD-1 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada en EMBUGenBank Nº de Acceso NM_005018 y el ADNc del PD-1 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada en el Nº de Acceso X67914 y su expresión se observa cuando las células del timo se diferencian desde células CD4-CD8-a células CD4+CD8+ (International Immunology (1996), vol. 18, número 5, p. 773-780, Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 191, número 5, p. 891898). Se ha descrito que la expresión de PD-1 en la periferia se observa en células mieloides, incluyendo células T o linfocitos B activados por la estimulación procedente de los receptores antigénicos, o en macrófagos activados (International Immunology (1996), vol. 18, número 5, p. 765-772).

En un dominio intracelular de PD-1, hay motivos ITIM (Motivo Inhibidor del Inmunorreceptor basado en Tirosina) que podría pensarse que es un dominio represor de la reacción inmune. Debido a que ratones deficientes en PD-1 desarrollan enfermedades autoinmunes similares al lupus tales como nefritis glomerular y artritis (para el fondo genético de C57BL/6) (Internacional Immunology (1998), vol. 10, número 10, p. 1563-1572, Immunity (1999), vol. 11, número 2, p-141-151) y una enfermedad similar a la cardiomiopatía dilatada (para el fondo genético BALB/c) (Science (2001), vol. 291, número 5502, p. 319-332), se ha sugerido que PD-1 podría ser un factor de control del desarrollo de enfermedades autoinmunes, especialmente de la autotolerancia periférica.

El PD-L1 (el ADNc del PD-L1 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada en EMBUGenBank Nº de Acceso AF233516 y el ADNc del PD-L1 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada por NM_021893) que es un ligando de PD-1 se expresa en las denominadas células presentadoras de antígeno tales como monocitos activados y células dendríticas (Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 19, número 7, p. 10271034). Estas células presentan moléculas de interacción que inducen una variedad de señales inmunoinductoras para los linfocitos T, y PD-L1 es una de estas moléculas que inducen la señal inhibidora por PD-1. Se ha revelado que la estimulación por el ligando PD-L1 suprime la activación (proliferación celular e inducción de la producción de varias citoquinas) de linfocitos T que expresan PD-1. La expresión de PD-L1 ha sido confirmada no sólo en células inmunocompetentes sino también en ciertos tipos de líneas celulares tumorales (líneas celulares derivadas de leucemia monocítica, líneas celulares derivadas de mastocitos, líneas celulares derivadas de carcinomas hepáticos, líneas celulares derivadas de neuroblastos y líneas celulares derivadas de carcinomas de mama) (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261-267).

Aunque se ha identificado PD-L2 (el ADNc del PD-L2 humano está compuesto por la secuencia de bases mostrada por EMBUGenBank Nº de Acceso NM_025239 y el ADNc del PD-L2 de ratón está compuesto por la secuencia de bases mostrada por NM_021896) como un segundo ligando de PD-1, se ha informado que la expresión y la función son casi las mismas que las de PD-L1 (Nature Immunology (2001), vol. 2, número 3, p. 261-267).

Se ha pensado que las señales inhibidoras procedentes de las moléculas supresoras conjugadas representadas por PD-1 podrían controlar la reacción inmune anormal hacia los autoantígenos y la tolerancia inmunológica en la generación o en la maduración de los linfocitos mediante un mecanismo que controla apropiadamente las señales positivas con los receptores antigénicos (TCR) y las moléculas estimuladoras conjugadas. Se ha pensado que un cierto tipo de tumores y virus podrían utilizar esas moléculas supresoras conjugadas para interceptar la activación y la proliferación de las células T y debilitar la reacción inmune del huésped hacia sí mismo mediante un mecanismo directo o indirecto (Cell (1992), vol. 71, número 7, p. 1093-1102, Science (1993), vol. 259, número 5093, p. 368-370). Se ha pensado que esas moléculas supresoras conjugadas podrían haber causado el deterioro de las células T como parte de la enfermedad que se cree que se origina por el deterioro de las células T.

WO 01/14557 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc.; Genetics Institute, Inc.) describe la producción de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la interacción entre PD-L1 (denominado en la misma B7-4) y PD-1, y discute también que PD-1 puede estar implicado en la inmunoevasión por los tumores. Sin embargo, dicha publicación no demuestra ni sugiere explícitamente la eficacia de dicho anticuerpo contra tumores in vivo. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un problema de la presente invención es proporcionar composiciones para activar la inmunidad mediante la inhibición de las señales inhibidores de PD-1, PD-L1 o PD-L2 y composiciones para el tratamiento del cáncer o de infecciones a través de este mecanismo.

Los presentes inventores pusieron su atención en PD-1, PD-L1 o PD-L2 como una nueva diana en el tratamiento del cáncer o de las infecciones y encontraron que sustancias que inhibían las señales inhibidoras de PD-1, PD-L1 o PD-L2 inhibían la proliferación del cáncer a través de un mecanismo de recuperación y activación de la función inmune. Además, encontraron que la señal de PD-1, concretamente la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2, participaba en la exclusión de virus infecciosos. De acuerdo con estos hechos, encontraron que las sustancias que podían inhibir las señales inhibidoras de PD-1, PD-L1 o PD-L2 tenían un potencial terapéutico para el cáncer o las infecciones y completaron la presente invención.

Esto es, la presente invención se refiere a

1. La utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

2. La utilización de acuerdo con el punto 1, en la que el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD1 humano.

PD-1, PD-L1 o PD-L2 para ser utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos derivados de mamíferos, por ejemplo de ratón, rata, hámster, cobaya, perro, cerdo, simio o primate, incluyendo humanos. Son adecuados para ser PD-L1, PD-1 y PD-L2 humanos, respectivamente.

La señal inmunosupresora de PD-1, PD-L1 o PDL2 en la presente invención está compuesta al menos por la interacción de PD-1 y PD-L1 o de PD-1 y PD-L2 y por la generación de señales intracelulares por PD-1. La producción de los propios PD-1, PD-L1 o de PD-L2 está incluida en las mismas.

La señal inmunosupresora de PD-1, PD-L1...

1. Utilización de un anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

5 2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 humano.

3. Anticuerpo anti-PD-1 que inhibe la señal inmunosupresora de PD-1 para ser utilizado en el trata10 miento del cáncer.

4. Anticuerpo anti-PD-1 para la utilización de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 humano.