COMPOSICIÓN NEUROTERAPÉUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE BETA-LACTAMA.

Composición neuroterapéutica que comprende un compuesto de beta-lactama Campo de la invención La presente invención se refiere a un mecanismo novedoso de intervención neuropsiquiátrica. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad neurológica, que incluyen trastornos cognitivos y del comportamiento. Antecedentes y resumen de la invención La industria farmacéutica ha dirigido unos amplios esfuerzos de investigación y desarrollo hacia el descubrimiento y la comercialización de fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos. Tales trastornos normalmente se derivan de desequilibrios químicos en el cerebro. La producción en exceso o la producción en defecto de especies neuroquímicas pertinentes y/o la disfunción de receptores se han identificado con muchos estados de enfermedad reconocidos por neurólogos, psiquiatras, psicólogos y otros médicos expertos en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedad mental. La mayoría del esfuerzo para el descubrimiento de nuevos fármacos neurológicamente activos se ha basado en el estudio de la interacción de fármacos agonistas/antagonistas con uno o más de los numerosos receptores en el cerebro y/o sus ligandos de receptores respectivos. La presente invención proporciona un enfoque novedoso para la intervención de fármacos en el tratamiento de una amplia variedad de estados de enfermedad neurológica y otros estados de enfermedad o estados clínicos de etiología relacionada como se definen en la reivindicación 1. Se basa en parte en el descubrimiento de que los compuestos que contienen ß-lactama conocidos por su actividad como inhibidores de peptidasas o proteasas bacterianas, particularmente transpeptidasas y/o carboxipeptidasas, también son potentes inhibidores de ciertas neuropeptidasas de mamífero, que incluyen peptidasas ácidas ligadas a N-acetiladas (NAALADasas), varias de las cuales se han identificado/caracterizado en la bibliografía [Pangalos y col., J. Biol. Chem., 1999, 274, No. 13, 8470- 8783]. La presente invención también se basa en parte en el descubrimiento de que las NAALADasas neurogénicas pueden ser elegidas como dianas con inhibidores de NAALADasa para efectuar una modificación significativa del comportamiento y rendimiento cognitivo potenciado. Estudios preliminares han confirmado que una o más proteasas neurogénicas, que ahora se cree que son NAALADasas y peptidasas y transferasas relacionadas que pueden reconocer y transformar ciertos neuropéptidos (por ejemplo, N-acetil-L-aspartil-L-glutamato), desempeñan una función significativa, si no dominante, en el nivel neuroquímico de la función cerebral y tienen concomitantemente un impacto sustancial sobre el comportamiento del paciente y el rendimiento cognitivo. Previamente se ha informado que ciertos análogos de glutamato que actúan de inhibidores de NAALADasa pueden usarse para tratar enfermedad de próstata y anomalías de glutamato asociadas a cierto traumatismo del tejido nervioso. Ahora se ha determinado que los inhibidores de NAALADasa, que incluyen particularmente ciertos inhibidores de peptidasa y ß-lactamasa bacterianas que contienen ß-lactama capaces del transporte a la barrera hematoencefálica, pueden actuar en el cerebro a muy bajas concentraciones como potentes principios activos neuroactivos para reducir los síntomas de una amplia variedad de trastornos neurológicos caracterizados por aberración del comportamiento o disfunción sensorial/cognitiva. Significativamente, se cree que tales inhibidores de enzimas bacterianas son inhibidores eficaces de NAALADasa y peptidasas neurogénicas relacionadas a concentraciones por debajo de aquellas concentraciones conocidas por ser requeridas para la inhibición clínicamente eficaz de enzimas bacterianas. Por tanto, se espera que tales compuestos también puedan usarse eficazmente para tratar enfermedad de próstata y los estados de enfermedad asociados a traumatismo del tejido nervioso previamente descrito como sensible a tratamiento con otros inhibidores de NAALADasa. La presente invención se refiere a un compuesto de ß-lactama seleccionado de: i) ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ii) moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma, para su uso en el tratamiento de un paciente en necesidad de alivio de un trastorno seleccionado de ansiedad, depresión, demencia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson y una formulación farmacéutica para tratar ansiedad, depresión, demencia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson en un paciente humano en necesidad de alivio del mismo, en el que la formulación comprende un compuesto de ß-lactama seleccionado de: i) ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ii) moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma. Por consiguiente, una realización de la presente divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de trastornos cognitivos y del comportamiento en vertebrados de sangre caliente administrando compuestos conocidos por su actividad como inhibidores de proteasas o de peptidasas bacterianas, compuestos que, cuando están 2   presentes a concentraciones eficaces en el cerebro, ahora se ha determinado que pueden inhibir o de otro modo modular la actividad de una o más NAALADasas neurogénicas y enzimas neurogénicas relacionadas. En una realización relacionada se desvela un procedimiento para el tratamiento de trastornos cognitivos y del comportamiento en un paciente en necesidad de tal tratamiento. El procedimiento comprende la etapa para inhibir peptidasas neurogénicas que incluyen NAALADasa y enzimas neurogénicas relacionadas. En una realización, tal inhibición de neuropeptidasas se efectúa administrando una cantidad eficaz de un compuesto de ß-lactama reconocido por su capacidad para unirse a e inhibir una enzima bacteriana, por ejemplo, una ß-lactamasa o una proteasa bacteriana que participa en la síntesis de la pared bacteriana celular. Tales proteasas bacterianas se conocen en la técnica como proteínas de unión a penicilina. En otra realización de la presente divulgación, el procedimiento se efectúa por administración de inhibidores de NAALADasa reconocidos en la técnica que incluyen particularmente ciertos análogos de desaminoglutamato y derivados de glutamato N-sustituidos. Se ha encontrado que la inhibición eficaz de tal actividad de neuropeptidasa en vertebrados de sangre caliente produce un marcado potenciamiento en el rendimiento cognitivo y control del comportamiento. A modo de ejemplo, trastornos cognitivos y del comportamiento susceptibles al tratamiento según la presente invención incluyen ansiedad y depresión. Datos de animales sugieren que el procedimiento y la formulación tienen potencial como un agente antiagresivo para controlar impulsividad y violencia en autismo, síndrome de Tourette, retraso mental, psicosis, obsesión, demencia senil e individuos con trastornos de personalidad y antecedentes de agresión inadecuada. Las aplicaciones clínicas se extienden al tratamiento de niños con ADHD y trastorno de conducta, como un ansiolítico y como un potenciador de la cognición para la población geriátrica para mejorar el aprendizaje y la memoria y para mejorar la desorientación. En otra realización se proporciona un procedimiento para tratar un paciente aquejado de una afección, o propenso a desarrollar una afección, caracterizado al menos en parte por concentración extracelular anormal de glutamato en el cerebro u otro tejido nervioso. El procedimiento comprende la etapa de administrar al paciente cantidades eficaces de un compuesto que puede inhibir la actividad de una proteína de unión a penicilina de origen bacteriano. La composición se administra en cantidades eficaces para prevenir o aliviar los síntomas de tal afección. Por tanto, por ejemplo, se ha informado de concentraciones altas de glutamato localizadas en el cerebro en víctimas de accidente cerebrovascular y víctimas de otro traumatismo cerebral. Más recientemente se ha informado de altas concentraciones de glutamato en el cerebro y tejido nervioso periférico que se asocian a esclerosis múltiple. En todavía otra realización se proporciona un procedimiento para tratar enfermedad de próstata seleccionada de cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna en un paciente humano. El procedimiento comprende la etapa de administrar al paciente una composición que comprende un compuesto que puede inhibir la actividad de una proteína de unión a penicilina de origen bacteriano. El compuesto se administra en una cantidad eficaz para retrasar la evolución de la enfermedad o para reducir los síntomas de la enfermedad. Un grupo... [Seguir leyendo]

i) ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ii) moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma, para su uso en el tratamiento de un paciente en necesidad de alivio de un trastorno seleccionado de ansiedad, depresión, demencia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. 2. El compuesto de ß-lactama para su uso como en la reivindicación 1, en el que el trastorno es ansiedad. 3. El compuesto de ß-lactama para su uso como en la reivindicación 2, en el que la ansiedad es trastorno de ansiedad, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastornos de pánico, fobia social, fobia simple, trastorno orgánico de ansiedad, trastorno de ansiedad por sustancias psicoactivas, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de evitación de la infancia o adolescencia, o trastorno de hiperansiedad. 4. El compuesto para su uso como en la reivindicación 1, en el que el trastorno es depresión. 5. El compuesto para su uso como en la reivindicación 4, en el que la depresión es depresión mayor o depresión psicótica. 6. El compuesto para su uso como en la reivindicación 1, en el que el trastorno es demencia. 7. El compuesto para su uso como en la reivindicación 6, en el que la demencia es demencia presenil, demencia senil, demencia multi-infarto, demencia por alcohol, demencia por sustancias psicoactivas o demencia degenerativa primaria de tipo Alzheimer. 8. El compuesto para su uso como en la reivindicación 1, en el que el trastorno es enfermedad de Alzheimer. 9. El compuesto para su uso como en la reivindicación 1, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson. 10. El compuesto para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de ßlactama es moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma. 11. El compuesto para su uso como en la reivindicación 10, en el que se administra menos de una cantidad antibióticamente eficaz de moxalactama. 12. El compuesto para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de ßlactama es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Una formulación farmacéutica para su uso para tratar ansiedad, depresión, demencia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson en un paciente humano en necesidad de alivio de la misma, en la que la formulación comprende un compuesto de ß-lactama seleccionado de: i) ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ii) moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma. 14. La formulación farmacéutica para su uso como en la reivindicación 13, en la que la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica oral. 15. La formulación farmacéutica para su uso como en la reivindicación 13 ó 14, en la que el compuesto de ß-lactama es moxalactama o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma de éster activo de la misma. 16. La formulación farmacéutica para su uso como en la reivindicación 13, en la que el compuesto de ß-lactama carece sustancialmente de actividad antibiótica. 17. La formulación farmacéutica para su uso como en la reivindicación 13 ó 14, en la que el compuesto de ß-lactama es ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. La formulación farmacéutica para su uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en la que la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica de liberación prolongada. 19. La formulación farmacéutica para su uso como en la reivindicación 13, en la que la formulación farmacéutica es una forma farmacéutica parenteral. 53   54     56   57   58   59     61   62   63   64     66   67   68   69     71   72   73   74     76   77   78   79     81   82   83   84     86   87   88   89