Composición farmacéutica que comprende una meglitinida para utilizar en la prevención,

alivio o tratamiento de EH­ NA u otro trastorno hepático, en donde la meglitinida se selecciona de: nateglinida, de la fórmula:**Fórmula** KAD-1229, de la fórmula:**Fórmula** repaglinida, de la fórmula:**Fórmula** y compuestos de la fórmula (I):**Fórmula** en donde R1 significa un grupo representado por la fórmula siguiente: R2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo 1-piperidilo, A significa un grupo NH o un grupo CH2, y n significa 0 o 1

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento de la EHNA u otros trastornos hepáticos.

Debido a la reciente occidentalización de los hábitos dietéticos, se ha registrado un aumento del número de pacientes con síndrome metabólico, que presentan síntomas de resistencia severa a la insulina, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia, así como de pacientes con síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome de múltiples factores de riesgo. De forma particular, los pacientes que padecen síntomas relacionados con un metabolismo lipídico anormal tales como obesidad e hígado graso presentan un riesgo elevado de sufrir esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Bajo estas circunstancias, el desarrollo de un método para prevenir, mejorar y tratar estas enfermedades hepáticas constituye un problema importante (Gastroenterology, 121: 710 (2001)).

Como medicamentos dirigidos a mejorar el metabolismo anormal de lípidos, son conocidas las estatinas, que son inhibidores de HMG-CoA, es decir, una enzima relacionada con la síntesis de colesterol, los fibratos, que activan el factor de transcripción PPAR, y las glitazonas, que activan PPAR. Aunque se ha informado de que estos medicamentos mejoran la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia y la hiperglucemia con resistencia a la insulina, no mejoran todo el metabolismo lipídico anormal que acompaña al síndrome metabólico. Adicionalmente, aunque se ha comunicado que los medicamentos anteriormente descritos, o que metformina, usada como agente hipoglucémico, son efectivos en la EHNA (Hepatology, 33: 1338 (2001)), su efecto todavía no resulta satisfactorio.

La ATP citrato liasa (en lo sucesivo, designada como “ACL”) se encuentra situada en la parte superior de la corriente de la vía de síntesis de lípidos. ACL es una enzima que forma acetil CoA, que se utiliza como material de partida en la síntesis de lípidos en las células a partir de ácido cítrico, que es un intermedio de la vía glicolítica. Como inhibidores de esta enzima se han propuesto compuestos derivados de microorganismos (A. Antibiot., 50: 729 (1997)), Patente Japonesa Abierta a Consulta Pública Nº JP 2001-261682), y análogos del ácido cítrico (Eur. J. Biochem., 202: 889 (1991), J. Med. Chem., 35:4875 (1992), y J. Med. Chem., 38, 537 (1995)). Se ha comunicado que en estos inhibidores, los profármacos de gamma-lactona de ácidos (3R,5S)-3-carboxi-3,5-dihidroxi-alcanoicos omega-sustituidos inhiben la síntesis de colesterol y ácidos grasos a partir de la línea de células hepáticas HepG2, y que resulta posible bajar los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre de ratas o perros mediante la administración in vivo de los profármacos (J. Med. Chem., 41: 3582 (1998)). En la patente WO 93/22304 se presentó la solicitud de un agente terapéutico contra la hiperlipidemia que contiene el profármaco, y un método para tratar la hiperlipidemia con este agente. Sin embargo, hasta el momento no se conocen compuestos capaces de controlar el nivel de expresión de ACL por sí mismos a través de su administración in vivo. Cuando tras el ayuno de ingieren carbohidratos, se produce un incremento fisiológico de la expresión de ACL. Se sabe que la expresión está elevada de manera constitutiva en animales con síndrome metabólico (J. Biol. Chem., 274:30028 (1999), J. Biol. Chem., 274:35832 (1999), y J. Biol. Chem., 276:38337 (2001)). Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado del hallazgo de algún compuesto capaz de suprimir la expresión elevada de ACL, ni su uso para la prevención, mejoría y tratamiento del síndrome metabólico, en particular la obesidad y enfermedades hepáticas tales como hígado graso y EHNA.

Por otra parte, nateglinida es un compuesto capaz de reaccionar con las células  del páncreas para estimular rápidamente la secreción de insulina (Br. J. Pharmacol., 120: 137 (1997)). Se ha informado acerca del uso de nateglinida sola, como agente hipoglucémico (Patente japonesa examinada y aprobada Nº Hei 4-15221), o como tratamiento de complicaciones y neuropatía diabéticas (documento WO 0168136). Así mismo, se ha informado de la posibilidad de utilizar una combinación de nateglinida con otros medicamentos en la prevención, inhibición de la progresión y tratamiento de las siguientes enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo anormal, en especial diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomérulo-esclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, re-estenosis vascular, colitis ulcerosa, cardiopatía coronaria, hipertensión, angina, infarto de miocardio, ictus, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie, acidosis metabólica, artritis, osteoporosis y tolerancia alterada a la glucosa (documentos WO 01/21159, WO 01/26639). Sin embargo, hasta ahora no se ha informado acerca de efectos de nateglinida sobre la expresión de ACL. Se ha informado, igualmente, de que la insulina estimula la expresión de ACL en el sentido contrario (Yonsei. Med. J., 35:25 (1994)). Por lo tanto, nunca se ha comunicado que nateglinida suprime la expresión de ACL específicamente en el síndrome metabólico, ni que nateglinida sea eficaz en enfermedades hepáticas relacionadas con el síndrome metabólico, en particular el metabolismo anormal de lípidos.

45

Por otra parte, aun cuando se ha informado en numerosas ocasiones de resultados clínicos con un secretagogo de la insulina, se desconocen de momento sus efectos sobre las enfermedades y funciones hepáticas. Por ejemplo, se comunicó que no se observaron alteraciones importantes de la función hepática después de 30 días de administración de nateglinida (Drugs R&D; 2(2): 123 (1999)). No obstante, los pacientes que participaron en este ensayo no padecían enfermedades del hígado. Se informó de que la cirrosis hepática carecía de un efecto significativo sobre la farmacocinética de nateglinida (J. Clin. Pharmacol., 40: 634 (2000), Drugs, 60(3): 607 (2000)), y que nateglinida se debe administrar con cuidado a pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, porque la exposición total aumenta en 30% en los sujetos con un trastorno hepático leve (Am J Health-Syst Pharm, 58, 285 (2001)). Sin embargo, estos informes no tienen como objetivo describir los efectos del medicamento sobre las enfermedades hepáticas. Ocasionalmente, se han comunicado incrementos de los valores de las pruebas de función hepática (GOT, GPT), que se consideraron posiblemente relacionados con el medicamento en estudio (Diabetes Care 23; 202 (2000), Diabetes Care 24; 73 (2001), Ann. Pharmacother. 35: 1426 (2001)). Sin embargo, estos informes también se refieren únicamente a la seguridad de los medicamentos y no se describen los efectos de estos fármacos sobre las enfermedades hepáticas. Del mismo modo, se ha informado de que los niveles de las enzimas hepáticas aumentan con la combinación de nateglinida con tiazolidinodionas (troglitazona) (Am J Health-Syst Pharm, 58, 1200 (2001), Diabetes Care 25; 1529 (2002). Sin embargo, en dichos estudios se describe que este incremento se debe al tratamiento con troglitazona. En concreto, nunca se ha comunicado que un secretagogo de insulina tal como nateglinida mejore las enfermedades o funciones hepáticas (niveles de enzimas hepáticas tales como GOT o GPT).

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir, mejorar y tratar la EHNA.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir, mejorar y tratar otros trastornos hepáticos.

Tal como se ha descrito anteriormente, existe la necesidad de desarrollar un medicamento, provisto de un nuevo mecanismo de acción, que sea eficaz para prevenir, mejorar y tratar el síndrome metabólico, en especial enfermedades hepáticas con un metabolismo anormal de lípidos.

Tras exhaustivas investigaciones llevadas a cabo con el propósito de resolver los problemas mencionados anteriormente, los inventores han encontrado que en ratas Goto-Kakizaki (designadas en lo sucesivo “ratas GK”) afectas de hiperglucemia causada por una secreción insuficiente de insulina en respuesta a la glucosa, se reconoce, a nivel de expresión génica, el aumento de la expresión de ACL hepática específica para el síndrome metabólico, y que, sorprendentemente,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una meglitinida para utilizar en la prevención, alivio o tratamiento de EHNA u otro trastorno hepático, en donde la meglitinida se selecciona de:

nateglinida, de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 KAD-1229, de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

repaglinida, de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

y compuestos de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en donde R1 significa un grupo representado por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

R2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo 1-piperidilo, A significa un grupo NH o un grupo CH2, y n significa 0 o 1.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento de la EHNA u otro trastorno hepático, en donde la meglitinida es nateglinida.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento de la 10 EHNA.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento de la EHNA u otro trastorno hepático, en donde dicha composición contiene, adicionalmente, al menos un agente hipoglucémico o un agente terapéutico contra la hiperlipidemia.

5. Uso de la meglitinida, seleccionada de:

nateglinida, de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

KAD-1229, de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

repaglinida, de la fórmula: y compuestos de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa un grupo representado por la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

R2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo 1-piperidilo, A significa un grupo NH o CH2, y n significa 0 o 1, en la fabricación de una composición para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento de la EHNA u otro trastorno hepático.

6. Uso según la reivindicación 5, en donde la meglitinida es nateglinida.

7. Uso según la reivindicación 5 o 6, en el que la composición es para ser usada en la prevención, alivio o tratamiento

de la EHNA. 20

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la composición contiene, adicionalmente, al menos un agente hipoglucémico o un agente terapéutico contra la hiperlipidemia.