COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y MÉTODO QUE USA UN AGENTE ANTIFÚNGICO EN COMBINACIÓN.

Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación Campo técnico La presente invención se refiere a un composición farmacéutica que es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas originadas por patógenos fúngicos y que comprende un derivado de arilamidina o una sal del mismo, y uno o más agentes seleccionados de agentes antifúngicos de azol, agentes antifúngicos de polieno, agentes antifúngicos de candina, agentes antifúngicos de fluoropirimidina e inmunosupresores. También se desvela un método para el uso en combinación de los agentes para tratar infecciones fúngicas. Técnica antecedente Por el documento EP-A1 481 966 se conocen derivados de arilamidina y sales de los mismos, que tienen acción antifúngica. Una micosis grave tal como la candidiasis invasiva puede ser con frecuencia una enfermedad letal. En el pasado, se ha considerado que el principal mecanismo protector por parte de un organismo hospedador contra hongos tales como Candida es una inmunización inespecífica por los neutrófilos. Cuando este mecanismo protector funciona con normalidad hay poco riesgo de infectarse con hongos. Sin embargo, en los últimos años, el riesgo de padecer una micosis grave ha aumentado debido al incremento del número de pacientes con enfermedades subyacentes que disminuyen la función inmunológica del cuerpo, tales como tumores malignos (en particular, tumores malignos hematopoyéticos tales como leucemia aguda o linfoma maligno) y SIDA, el uso frecuente de agentes anticancerígenos o inmunosupresores, el uso excesivo de antibióticos antibacterianos u hormonas esteroides, el uso prolongado de hiperalimentación venosa central o cateterización venosa y similares (Documento 1, que no es una patente). Los agentes usados para el tratamiento de tales micosis graves son muy pocos, cuando se comparan con los agentes antibacterianos usados, e incluyen solo anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, micafungina y similares. Por consiguiente, hay un incremento de la necesidad de agentes seguros y eficaces contra las infecciones fúngicas oportunistas causadas por patógenos fúngicos tales como Candida, Cryptococcus y Aspergillus. Aunque los agentes que se usan en la actualidad, por ejemplo, anfotericina B, tienen una acción fungicida extremadamente fuerte, tienen un problema respecto a los efectos secundarios tales como nefrotoxicidad, así que su uso clínico es limitado. En la actualidad es raro que se use flucitosina individualmente porque este agente tiene problemas con, por ejemplo, el desarrollo de resistencia. La micafungina tiene baja actividad contra Cryptococcus. Los azoles tales como fluconazol y voriconazol son los que se usan más frecuentemente en la actualidad debido a su equilibrio entre eficacia y seguridad, aunque su acción antifúngica es inferior a la de la anfotericina B (Documentos 2 y 3, que no son una patente). Malassezia, que es un hongo patógeno de infecciones fúngicas superficiales, es un hongo patógeno que se piensa que es una causa o factor de exacerbación en enfermedades cutáneas tal como tiña versicolor, dermatitis seborreica y dermatitis atópica. Por consiguiente, el uso de agentes antifúngicos para el tratamiento de estas enfermedades sería eficaz. Sin embargo, los agentes antifúngicos que tienen una actividad antifúngica excelente contra Malassezia se limitan a sólo unos pocos agentes antifúngicos tales como ketoconazol e itraconazol. Además, ha habido informes de brotes reiterados una vez que ha finalizado el tratamiento, lo que significa que los efectos del tratamiento satisfactorio no se pueden garantizar. (Documento 4, que no es una patente). Se están usando métodos para el uso en combinación de agentes antifúngicos para fines tales como reforzar los efectos del tratamiento (Documento 5, que no es una patente). La investigación también está progresando en la combinación de agentes antifúngicos (Documentos de Patente 1, 2 y 3). Sin embargo, el número de agentes que se combinan es limitado, lo que significa que los efectos satisfactorios del tratamiento no se pueden garantizar. Por otro lado, se conocen derivados de arilamidina que tienen actividad antifúngica (Documento de Patente 4). Documento de Patente 1: Patente Japonesa Nº 3288051. Documento de Patente 2: JP-A-11-504931. Documento de Patente 3: JP-A-2003-527314. Documento de Patente 4: Publicación de Patente Internacional Nº WO03/074476 (EP-A 1481966). Documento 1, que no es una patente: Rinisho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol, 17, págs 265- 266, 1990. Documento 2, que no es una patente: Rinisho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol, 21, págs 277- 283, 1994. Documento 3, que no es una patente: Rinisho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol, 30, págs 595- 614, 2003. 2   Documento 4, que no es una patente: Nippon Ishinkin Gakkai (Japanese Journal of Medical Mycology), Vol. 46, págs 163-167, 2005. Documento 5, Shinzaisei Shinkinsho no Shindan & Chiryo Gaidorain (Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Deep Mycosis), pág. 20, pág. 29, 2003 (Ishiyaku Pub. Inc.). Divulgación de la invención Se desea una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de infecciones fúngicas, que tenga una fuerte actividad antifúngica pero poco efectos secundarios, y para su uso en un método para uso de agentes antifúngicos en combinación. Bajo tales circunstancias como resultado de un estudio intensivo, los inventores de la presente invención descubrieron que una composición farmacéutica que comprende un derivado de arilamidina o una sal del mismo, representado por la siguiente fórmula [1] [Fórmula 1] en la que R 1 representa un grupo amidino; y R 2 y R 3 representan un átomo de hidrógeno; y uno o más agentes antifúngicos seleccionados de agentes antifúngicos de azol, agentes antifúngicos de polieno, agentes antifúngicos de candina y agentes antifúngicos de fluoropirimidina, tiene una fuerte actividad antifúngica y es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas, y que un método para el uso en combinación de estos agentes antifúngicos es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas, lográndose así la presente invención como se define en las reivindicaciones. Además, los inventores de la presente invención encontraron que una composición farmacéutica que comprende un derivado de la arilamidina, representado por la fórmula [1] o una sal del mismo e inmunosupresores tiene una fuerte actividad antifúngica y es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica, y que un método para uso de estos agentes en combinación es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades cutáneas tales como la dermatitis atópica. La composición farmacéutica que comprende un derivado de la arilamidina o una sal del mismo que tiene actividad antifúngica, y uno o más agentes antifúngicos seleccionados de agentes antifúngicos de azol, agentes antifúngicos de polieno, agentes antifúngicos de candina y agentes antifúngicos de fluoropirimidina, tiene una fuerte actividad antifúngica y es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas. Un método para el uso de estos agentes antifúngicos en combinación es útil como un método excelente de tratamiento de infecciones fúngicas. Mejor modo para realizar la invención La presente invención se describirá a continuación con más detalle. El compuesto representado por la fórmula [1] usado en la presente invención es el siguiente. Para el compuesto representado por la fórmula [1] o una sal del mismo, en los casos en los que exista el solvato o el hidrato, se puede usar tal solvato o hidrato. Además se pueden usar cristales que tengan diversas formas. Los ejemplos de sales del compuesto representado por la fórmula [1] incluyen las sales de ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico; las sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; las sales de ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico; y las sales del ácido fosfórico. Las sales preferidas del compuesto representado por la fórmula [1] incluyen sales aceptables farmacológicamente, y son más preferidas las sales clorhidrato. Aunque el compuesto de fórmula [1] usado en la presente invención puede producirse por métodos convencionales, también puede producirse mediante los métodos descritos en, por ejemplo, el folleto de la publicación de patente internacional Nº WO2006/003881. Los ejemplos de los agentes antifúngicos de azol usados en la presente invención incluyen agentes antifúngicos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de infecciones fúngicas, que comprende un derivado de arilamidina o una sal del mismo, representado por la fórmula general: en la que R 1 representa un grupo amidino; y R 2 y R 3 representan un átomo de hidrógeno; y uno o más agentes seleccionados de agentes antifúngicos de triazol, anfotericina B, micafungina, tracolimus, ketaconazol y flucitosina. 2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes antifúngicos de triazol son fluconazol, voriconazol o itraconazol. 3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la infección fúngica se produce por un patógeno fúngico seleccionado entre Candida, Cryptococcus, Aspergillus y Malassezia. 4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la infección fúngica se produce por un patógeno fúngico seleccionado entre Candida, Cryptococcus, Aspergillus. 5. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo, representado por la siguiente fórmula general: en la que R 1 representa un grupo amidino; y R 2 y R 3 representan un átomo de hidrógeno; para su uso en combinación con uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos de triazol, anfotericina B, micafungina, tracolimus, ketoconazol y flucitosina, en el tratamiento de infecciones fúngicas producidas por patógenos fúngicos. 6. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo como se define en la reivindicación 5, para su uso como se define en la reivindicación 5, en el que los agentes antifúngicos de triazol son fluconazol, voriconazol o itraconazol. 7. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo como se define en la reivindicación 5 o 6, para su uso como se define en la reivindicación 5 o 6, en el que las infecciones fúngicas se producen por patógenos fúngicos seleccionados entre Candida, Cryptococcus, Aspergillus y Malassezia. 8. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo como se define en la reivindicación 5 o 6, para su uso como se define en la reivindicación 5 o 6, en el que las infecciones fúngicas se producen por patógenos fúngicos seleccionados entre Candida, Cryptococcus y Aspergillus. 13   14