BMP-12, BMP-13 Y COMPOSICIONES DE LAS MISMAS PARA INDUCIR TENDONES.
Polipéptido que tiene la capacidad de inducir la formación de tejido similar a tendón o similar a ligamento,
en el que dicho polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en: (a) los nucleótidos nº 196, nº 199, nº 208, nº 217, nº 361, nº 388, nº 493, nº 496, nº 571 o nº 577 a nº 879 o nº 882 de la SEC ID Nº: 1; (b) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 de la SEC ID Nº: 2; (c) los nucleótidos nº 845, nº 893 o nº 899 a nº 1201 o nº 1204 de la SEC ID Nº: 3; (d) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 4; (e) los nucleótidos nº 410, nº 458, nº 602, nº 605 o nº 659 a nº 961 o nº 964 de la SEC ID Nº: 25; (f) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 26; o (g) secuencias alélicas humanas naturales y secuencias de codones degenerados equivalentes de uno cualquiera de (a) a (f), o (h) secuencias que hibridan con cualquiera de (a) a (f) anteriores en condiciones de hibridación rigurosas, para uso en un procedimiento para inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento en un paciente que lo necesita.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06004492.
Solicitante: GENETICS INSTITUTE, LLC ET AL.
PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 87 CAMBRIDGE PARK DRIVE CAMBRIDGE MA 02140 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CELESTE, ANTHONY, J., WOZNEY, JOHN, M., WOLFMAN, NEIL, M., MELTON, DOUGLAS, A., Rosen,Vicky A, Thomson,Gerald H.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 6 de Diciembre de 1994.
Clasificación PCT:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K38/18 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
- C07K14/51 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor morfogénico óseo; Osteogenina; Factor osteogénico; Factor óseoinductor.
- C12N1/21 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
- C12N15/12 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
- C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
- C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
- C12N15/70 C12N 15/00 […] › Vectores o sistemas de expresión especialmente adaptados a E. coli.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda.
PDF original: ES-2367035_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva familia de proteínas purificadas, y a composiciones que contienen dichas proteínas, siendo dichas composiciones útiles para la inducción de la formación de tejido similar a tendón/ligamento, para la curación de heridas y para la reparación de ligamentos y otros tejidos. Estas proteínas también pueden usarse en composiciones para aumentar la actividad de proteínas morfogenéticas óseas.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de la molécula o moléculas responsables de la formación de hueso, cartílago, tendón y otros tejidos presentes en el hueso y otros extractos de tejidos ha llevado al descubrimiento de una nueva serie de moléculas denominadas las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMP). Previamente se han esclarecido las estructuras de varias proteínas, denominadas BMP-1 a BMP-11. Las actividades de inducción excepcionales de estas proteínas, junto con su presencia en el hueso, sugieren que son reguladores importantes de procesos de reparación ósea, y pueden estar implicadas en el mantenimiento normal del tejido óseo. Existe la necesidad de identificar proteínas adicionales que jueguen un papel en la formación de otros tejidos vitales. La presente invención se refiere a la identificación de una familia de proteínas que tienen actividad inductora de tejido similar a tendón/ligamento, y que son útiles en composiciones para la inducción de la formación y reparación de tejido similar a tendón/ligamento.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un polipéptido que tiene la capacidad de inducir la formación de un tejido similar a tendón o similar a ligamentos, en el que dicho polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en
(a) los nucleótidos nº 196, nº 199, nº 208, nº 217, nº 361, nº 388, nº 493, nº 496, nº 571 o nº 577 a nº 879 o nº 882 de la SEC ID Nº: 1;
(b) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 de la SEC ID Nº: 2;
(c) los nucleótidos nº 845, nº 893 o nº 899 a nº 1201 o nº 1204 de la SEC ID Nº: 3;
(d) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 4;
(e) los nucleótidos nº 410, nº 458, nº 602, nº 605 o nº 659 a nº 961 o nº 964 de la SEC ID Nº: 25;
(f) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 26; o
(g) secuencias alélicas humanas naturales y secuencias de codones degenerados equivalentes de uno cualquiera de (a) a (f), o
(h) secuencias que hibridan con cualquiera de (a) a (f) anteriores en condiciones de hibridación rigurosas.
Y donde dicho polipéptido es para uso en un procedimiento para inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento en un paciente que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un polipéptido que tiene la capacidad de inducir la formación de un tejido similar a tendón o similar a ligamento, en la que dicho polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en
(a) los nucleótidos nº 196, nº 199, nº 208, nº 217, nº 361, nº 388, nº 493, nº 496, nº 571 o nº 577 a nº 879 o nº 882 de la SEC ID Nº: 1;
(b) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 de la SEC ID Nº: 2;
(c) los nucleótidos nº 845, nº 893 o nº 899 a nº 1201 o nº 1204 de la SEC ID Nº: 3;
(d) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 4;
(e) los nucleótidos nº 410, nº 458, nº 602, nº 605 o nº 659 a nº 961 o nº 964 de la SEC ID Nº: 25;
(f) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 26; o
(g) secuencias alélicas humanas naturales o secuencias de codones degenerados equivalentes de uno cualquiera de (a) a (f), o
(h) secuencias que hibridan con cualquiera de (a) a (f) anteriores en condiciones de hibridación rigurosas
en la que la composición es para inducir la formación de tejido semejante a tendón/ligamento en un paciente que lo necesita.
De esta manera, la presente invención se refiere a moléculas de ADN que codifican una proteína inductora de tejido similar a tendón/ligamento que los inventores han denominado V1-1. Esta nueva proteína se denomina ahora BMP
12. La presente invención también incluye moléculas de ADN que codifican proteínas relacionadas con BMP-12.
Las proteínas relacionadas con BMP-12 son una subserie de la familia de proteínas BMP/TGF-β/Vg-1, que incluyen BMP-12 y VL-1, que se definen como proteínas inductoras de tejido similar a tendón/ligamento codificadas por secuencias de ADN que se clonan e identifican, por ejemplo, usando PCR, usando cebadores específicos de BMP12, tales como cebadores nº 6 y nº 7 descritos más adelante, con condiciones de rigurosidad reducidas. Se prefiere que las secuencias de ADN que codifican proteínas relacionadas con BMP-12 compartan al menos aproximadamente un 80% de homología a nivel de los aminoácidos con los aminoácidos nº 3 a nº 103 de la SEC ID Nº: 1.
Las moléculas de ADN preferentemente tienen una secuencia de ADN que codifica la proteína BMP-12, proporcionándose dicha secuencia en la SEC ID Nº: 1, o una proteína relacionada con BMP-12 como se describe adicionalmente en el presente documento. Tanto la proteína BMP-12 como las proteínas relacionadas con BMP-12 se caracterizan por la capacidad de inducir la formación de un tejido similar a tendón/ligamento en el ensayo descrito en los ejemplos.
Las moléculas de ADN usadas por la invención preferentemente comprenden una secuencia de ADN, como se describe en la SECUENCIA ID Nº: 1, más preferentemente los nucleótidos nº 496 a nº 882, nº 571 a nº 882 o nº 577 a nº 882 de la SEC ID Nº: 1; o secuencias de ADN que hibridan con las anteriores en condiciones de hibridación rigurosas y codifican una proteína que presenta la capacidad de formar tejido similar a tendón/ligamento. El uso de moléculas de ADN por la invención también puede comprender una secuencia de ADN como se describe en la SEC ID Nº: 25; más preferentemente los nucleótidos nº 604 o nº 658 a nº 964 de la SEC ID Nº: 25.
Las moléculas de ADN usadas por la invención también incluyen moléculas de ADN que comprenden una secuencia de ADN que codifica una proteína relacionada con BMP-12 con la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID Nº: 2 o SEC ID Nº: 26, así como secuencias alélicas naturales y secuencias de codones degenerativos equivalentes de la SEC ID Nº: 2 o SEC ID Nº: 26. Preferentemente, la secuencia de ADN usada por la presente invención codifica los aminoácidos nº -25 a nº 104, nº 1 a nº 104 o nº 3 a nº 103 de la SEC ID Nº: 2; o los aminoácidos nº 1 a nº 120 o nº 19 a nº 120 de la SEC ID Nº: 26. La secuencia de ADN puede comprender, en una dirección 5' a 3', nucleótidos que codifican un propéptido y nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25 a nº 104, nº 1 a nº 104 o nº 3 a nº 103 de la SEC ID Nº: 2; o los aminoácidos nº 1 a nº 120 o nº 19 a nº 120 de la SEC ID Nº: 26. El propéptido útil en la realización anterior preferentemente se selecciona del grupo que consiste en el propéptido de BMP-12 nativo y un propéptido de proteína de un miembro diferente de la superfamilia de TGF-B o la familia de BMP. La invención además se refiere a secuencias de ADN que hibridan con las secuencias de ADN anteriores en condiciones de hibridación rigurosas y codifican una proteína relacionada con BMP-12 que presenta la capacidad de inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento.
La presente invención se refiere además a una proteína relacionada con BMP-12 purificada caracterizada por la capacidad de inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento. Los polipéptidos relacionados con BMP-12 preferentemente comprenden una secuencia de aminoácidos como la mostrada en la SEC ID Nº: 2. Más preferentemente, el polipéptido comprende los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 como se expone en la SEC ID Nº: 2; o los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 120 como se expone en la SEC ID Nº: 26. En una realización preferida, el polipéptido purificado puede estar en forma de un dímero compuesto por dos subunidades, cada una con la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº:... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Polipéptido que tiene la capacidad de inducir la formación de tejido similar a tendón o similar a ligamento, en el que dicho polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en:
(a) los nucleótidos nº 196, nº 199, nº 208, nº 217, nº 361, nº 388, nº 493, nº 496, nº 571 o nº 577 a nº 879 o nº 882 de la SEC ID Nº: 1;
(b) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 de la SEC ID Nº: 2;
(c) los nucleótidos nº 845, nº 893 o nº 899 a nº 1201 o nº 1204 de la SEC ID Nº: 3;
(d) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 4;
(e) los nucleótidos nº 410, nº 458, nº 602, nº 605 o nº 659 a nº 961 o nº 964 de la SEC ID Nº: 25;
(f) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 26; o
(g) secuencias alélicas humanas naturales y secuencias de codones degenerados equivalentes de uno cualquiera de (a) a (f), o
(h) secuencias que hibridan con cualquiera de (a) a (f) anteriores en condiciones de hibridación rigurosas,
para uso en un procedimiento para inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento en un paciente que lo necesita.
2. Polipéptido de la reivindicación 1, en el que el polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº: 1.
3. Polipéptido de la reivindicación 1, en el que el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 2.
4. Polipéptido de la reivindicación 1, en el que el polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº: 25.
5. Polipéptido de la reivindicación 1, en el que el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 26.
6. Polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el dicho polipéptido es para uso en un procedimiento para tratar tendinitis, desgarros de tendones o ligamentos, deformidades y otros defectos de tendones
o ligamentos.
7. Polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el dicho polipéptido está presente como un monómero dentro de una molécula de proteína heterodimérica, y en el que el segundo monómero es un miembro de la superfamilia de factores de crecimiento TGF-β.
8. Composición farmacéutica que comprende un polipéptido que tiene la capacidad de inducir la formación de tejido similar a tendón o similar a ligamento, en la que dicho polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en
(a) los nucleótidos nº 196, nº 199, nº 208, nº 217, nº 361, nº 388, nº 493, nº 496, nº 571 o nº 577 a nº 879 o nº 882 de la SEC ID Nº: 1;
(b) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº -25, nº 1 o nº 3 a nº 103 o nº 104 de la SEC ID Nº: 2;
(c) los nucleótidos nº 845, nº 893 o nº 899 a nº 1201 o nº 1204 de la SEC ID Nº: 3;
(d) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 4;
(e) los nucleótidos nº 410, nº 458, nº 602, nº 605 o nº 659 a nº 961 o nº 964 de la SEC ID Nº: 25;
(f) nucleótidos que codifican los aminoácidos nº 1 o nº 19 a nº 119 o nº 120 de la SEC ID Nº: 26; o
(g) secuencias alélicas humanas naturales y secuencias de codones degenerados equivalentes de uno cualquiera de (a) a (f), o
(h) secuencias que hibridan con cualquiera de (a) a (f) anteriores en condiciones de hibridación rigurosas,
en la que la composición es para inducir la formación de tejido similar a tendón/ligamento en un paciente que lo necesita.
9. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº: 1.
10. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 2.
11. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el polipéptido se codifica por una molécula de ADN que comprende la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº: 25.
12. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 26.
13. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en la que la composición farmacéutica
es para tratar tendinitis, desgarros de tendones o ligamentos, deformidades y otros defectos de tendones o 5 ligamentos.
14. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la que el dicho polipéptido está presente como un monómero dentro de una molécula de proteína heterodimérica, y en la que el segundo monómero es un miembro de la superfamilia de factores de crecimiento TGF-β.
15. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en la que la composición farmacéutica 10 comprende además al menos otro agente terapéuticamente útil seleccionado de proteínas BMP, BMP-1 a BMP-11.
16. Composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica comprende además BMP-2.
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