Continuamente se están buscando nuevos compuestos para el tratamiento y prevención de trastornos.

La invención está relacionada con N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas que son útiles para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie que podrían modular la actividad funcional de una diana biológica

Bibliotecas de N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para el descubrimiento de fármacos.

El campo de la invención es la química médica. La invención hace referencia a bibliotecas de N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas que pueden ser terapéuticamente activas.

Estado de la técnica anterior

Continuamente se están buscando nuevos compuestos para tratar y prevenir enfermedades y desórdenes. Las empresas farmacéuticas interesadas en el desarrollo de nuevas moléculas activas desarrollan y adquieren bibliotecas de compuestos químicos para estudiar su actividad biológica o farmacológica frente a una diana terapéutica determinada, con la finalidad de identificar nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales resulta clave la adquisición de bibliotecas de compuestos químicos novedosas e inexploradas biológicamente. Por tanto, para las empresas que basan sus líneas de negocio en el diseño y preparación de bibliotecas de compuestos químicos, la comercialización de estas bibliotecas presenta un claro interés industrial.

En el contexto de la presente invención, "biblioteca" se aplica a un grupo de compuestos que están estructuralmente relacionados en virtud de una estructura base principal (scaffold), pero que se diferencian entre ellos en virtud de la permutación de grupos sustituyentes específicos unidos a la estructura base.

Aunque muchos grupos de investigación estén trabajando en la búsqueda de nuevos compuestos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades ya conocidas o nuevas enfermedades, el número de nuevas entidades químicas activas en el mercado no aumenta en la misma proporción. En los últimos años, se ha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias regulatorias cada vez más rigurosas que han aumentado los requerimientos en cuanto a la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos.

Las bibliotecas de compuestos aquí descritas son útiles para explorar el espacio de diversidad químico, aumentar la diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad en el sector farmacéutico e incrementar los elementos de reconocimiento estructurales para estudiar su interacción con dianas biológicas de interés industrial farmacéutico y de química médica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas aplicaciones.

La invención es útil para sintetizar de manera sistemática grandes bibliotecas de compuestos con aplicabilidad industrial. La invención es útil para generar las bibliotecas y posteriormente para optimizar los compuestos que se consideren más relevantes según la diana de interés.

Las bibliotecas aquí descritas son útiles para ser exploradas biológica y farmacológicamente, y por tanto, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevas moléculas cabeza de serie capaces modular la actividad funcional de una diana biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de diversidad química no exploradas hasta la fecha. Las bibliotecas de la presente invención pueden ser exploradas por cualquier método de rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA, "southern", "western" y "northern blot", y ensayos de unión competitiva.

US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias.

US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias.

Explicación de la invención

La presente invención hace referencia a bibliotecas de compuestos químicos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I):

y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que

cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C_1-6alquilo, y polihaloC_1-6alcoxi;

cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_1-6alquilo, polihaloC_1-6alcoxi, y C_3-7cicloalquilo.

La invención está además relacionada con métodos para la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios y preparación de los compuestos de fórmula (I).

La invención hace referencia a las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como medicamento. Además, la invención hace referencia a los preparados farmacéuticos incluyendo los anteriormente mencionados compuestos para su administración a pacientes para el tratamiento de la inflamación.

La invención hace referencia también al uso de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I), o a un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición patológica como inflamación o coagulación. Asimismo, la presente invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I), o N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condiciones... [Seguir leyendo]

1. Una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I)

y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que

cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C_1-6alquilo, y polihaloC_1-6alcoxi;

cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_1-6alquilo, polihaloC_1-6alcoxi, y C_3-7cicloalquilo.

2. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde

cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C_1-6alquilo, y polihaloC_1-6alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_1-6alquilo, polihaloC_1-6alcoxi, y C_3-7cicloalquilo.

3. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde

cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, y polihaloC_1-6alquilo; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, o 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC_1-6alquilo.

4. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde

cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, y polihaloC_1-6alquilo;

cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico cuya estructura contiene un anillo de 6 miembros fusionados a 4, 5 ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de los anillos siendo opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC_1-6alquilo.

5. Un preparado farmacéutico que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como un medicamento.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) y de sus sales y de sus estereoisómeros, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico

donde

cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C_1-6alquilo, y polihaloC_1-6alcoxi;

cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C_1-6alquilo, C_1-6alcoxi, C_1-6alcoxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC_1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC_1-6alquilo, polihaloC_1-6alcoxi, y C_3-7cicloalquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación o condiciones patológicas.

9. Un proceso para preparar una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, dicho proceso comprende

a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)

y

b) opcionalmente, en un medio adecuado continuar la reacción del producto del paso a) con R₃-Y; donde

R₁, R₂, R₃, y n tienen la misma definición de lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-7;

LG es un grupo saliente; preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro;

Y es un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución;

donde en reacciones de sustitución Y es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro; en reacciones de acoplamiento Y es preferiblemente pero no de forma limitada un activante de grupo carboxilo, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o un éster activo, preferiblemente O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonios;

donde el medio adecuado de la reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC; donde el medio adecuado de la reacción en el paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -78ºC y 25ºC;

donde el disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.

10. Un compuesto de fórmula (IV)

y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que

11. Uso de un compuesto de fórmula (IV), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).

12. Un compuesto de fórmula (V)

y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que

13. Uso de un compuesto de fórmula (V), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).

14. Un compuesto de fórmula (VI)

y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que

15. Uso de un compuesto de fórmula (VI), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, como intermediario en la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I).