N-FENIL-1-SULFONIL-2-PIRROLIDINACARBOXAMIDAS PARA LA IDENTIFICACION DE ACTIVIDAD BIOLOGICA Y FARMACOLOGICA.
Continuamente se están buscando nuevos compuestos para el tratamiento y prevención de trastornos.
La invención está relacionada con N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas que son útiles para ser rastreadas biológica y farmacológicamente, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie, capaces de modular la actividad funcional de una diana biológica
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901517.
Solicitante: INSTITUT UNIV. DE CIENCIA I TECNOLOGÍA, S.A.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: CASTELLS BOLIART,JOSEP, MIGUEL CENTENO,DAVID, PASCUAL GILABERT,MARTA.
Fecha de Solicitud: 25 de Junio de 2009.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 19 de Septiembre de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C271/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C309/66 C07C […] › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › Metanosulfonatos.
- C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/76 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 2 ó 6.
Clasificación PCT:
- C07C237/22 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con átomos de nitrógeno de grupos amino unidos a la estructura carbonada de la parte ácida, acilados.
- C07C311/20 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
PDF original: ES-2350548_B1.pdf
Fragmento de la descripción:
N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
El campo de la invención es la química médica. La invención hace referencia a N-Fenil-1-sulfonil-2-pirrolidinacarboxamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
Estado de la técnica anterior
Continuamente se están buscando nuevos compuestos para tratar y prevenir enfermedades y desórdenes. Las empresas farmacéuticas interesadas en el desarrollo de nuevas moléculas activas desarrollan y adquieren compuestos químicos o bibliotecas de compuestos químicos para estudiar su actividad biológica o farmacológica frente a una diana terapéutica determinada, con la finalidad de identificar nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales resulta clave la adquisición de compuestos químicos novedosos e inexplorados biológicamente. Por tanto, para las empresas que basan sus líneas de negocio en el diseño y preparación de compuestos químicos o de bibliotecas de compuestos químicos, la comercialización de estos productos presenta un claro interés industrial.
Aunque muchos grupos de investigación estén trabajando en la búsqueda de nuevos compuestos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades ya conocidas o nuevas enfermedades, el número de nuevas entidades químicas activas en el mercado no aumenta en la misma proporción. En los últimos años, se ha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias regulatorias cada vez más rigurosas que han aumentado los requerimientos en cuanto a la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos.
Los compuestos aquí descritos son útiles para explorar el espacio de diversidad químico, aumentar la diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad en el sector farmacéutico e incrementar los elementos de reconocimiento estructurales para estudiar su interacción con dianas biológicas de interés industrial farmacéutico y de química médica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas aplicaciones.
La invención es útil para sintetizar de manera sistemática grandes colecciones de compuestos con aplicabilidad industrial. La invención es útil para generar los compuestos y posteriormente para optimizar los que se consideren más relevantes según la diana de interés.
Los compuestos aquí descritos son útiles para ser explorados biológica y farmacológicamente, y por tanto, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevas moléculas cabeza de serie capaces modular la actividad funcional de una diana biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de diversidad química no exploradas hasta la fecha. Los compuestos de la presente invención pueden ser explorados por cualquier método de rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA, "southern", "western" y "northern blot", y ensayos de unión competitiva.
US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias.
US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias.
Explicación de la invención
La presente invención hace referencia al compuesto representado por la fórmula (I):
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1-6alquilo, y polihaloC1-6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxiC1-66alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, y C3-7cicloalquilo.
La invención está además relacionada con métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios y preparación de los compuestos de fórmula (I).
La invención hace referencia a los compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para ser explorados biológica y farmacológicamente en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos.
Empleado en lo anterior y en lo sucesivo, las siguientes definiciones se aplican a no ser que se especifique lo contrario.
El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "polihaloC1-6alquilo" como grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihaloC1-6alcoxi, se define como C1-6alquilo mono- o polihalo sustituido, en particular C1-6alquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos de halógeno, como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Preferentemente trifluorometilo. También se incluyen grupos perfluoroC1-6alquilo, que son grupos C1-6alquilo donde todos los hidrógenos están sustituidos por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido al grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC1-6alquilo, los átomos de halógeno pueden ser el mismo o diferente.
El término "C1-4alquilo" como grupo o parte de un... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1-6alquilo, y polihaloC1-6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, y C3-7cicloalquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1-6alquilo, y polihaloC1-6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, y C3-7cicloalquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde
cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, y polihaloC1-6alquilo;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, o 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC1-6alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde
cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido por dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados entre halo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, y polihaloC1-6alquilo;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico cuya estructura contiene un anillo de 6 miembros fusionados a 4, 5 ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada uno de los anillos siendo opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por halo y polihaloC1-6alquilo.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) y de sus sales y de sus estereoisómeros, o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), para ser explorada biológica o farmacológicamente en la búsqueda e identificación de compuestos cabeza de serie en el proceso de descubrimiento de fármacos
donde
cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihalo C1-6alquilo, y polihaloC1-6alcoxi;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5 ó 6 átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6 alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, amino, mono- o diC1-6alquilamino, azido, mercapto, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alcoxi, y C3-7cicloalquilo
6. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, dicho proceso comprende
a) Reaccionar en un medio adecuado un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
y
b) opcionalmente, en un medio adecuado continuar la reacción del producto del paso a) con R3-Y; donde
R1, R2, R3, y n tienen la misma definición de lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-5;
LG es un grupo saliente; preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro;
Y es un grupo activante en reacciones de acoplamiento o un grupo saliente en reacciones de sustitución. En reacciones de sustitución Y es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente bromo o cloro; en reacciones de acoplamiento Y es preferiblemente pero no de forma limitada un activante de grupo carboxilo, preferiblemente en forma de cloruro de ácido, anhídrido, o un éster activo, preferiblemente O-acilisoureas o derivados aciloxifosfonios.
El medio adecuado de la reacción en el paso a) es un disolvente clorado anhidro o no, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano o cloroformo, o un disolvente polar aprótico anhidro o no, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura preferiblemente entre 0ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.
El medio adecuado de la reacción en el paso b) es en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, terc-butóxido potásico o diisopropilamiduro de litio, a una temperatura preferiblemente entre -78ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -78ºC y 25ºC. El disolvente de reacción es un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
7. Un compuesto de fórmula (IV)
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
8. Uso de un compuesto de fórmula (IV) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
9. Un compuesto de fórmula (V)
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
10. Uso de un compuesto de fórmula (V) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
11. Un compuesto de fórmula (VI)
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
12. Uso de un compuesto de fórmula (VI) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I).
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