BIBLIOTECAS DE N-FENETISULFONAMIDAS-N-SUSTITUIDAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS.

Bibliotecas de N-fenetilsulfonamidas-N-sustituidas para el descubrimiento de fármacos. El campo de la invención es la química médica. La invención hace referencia a bibliotecas de N-Fenetilsulfonamidas-N-sustituidas que pueden ser terapéuticamente activas. Estado de la técnica anterior Continuamente se están buscando nuevos compuestos para tratar y prevenir enfermedades y desórdenes. Las empresas farmacéuticas interesadas en el desarrollo de nuevas moléculas activas desarrollan y adquieren bibliotecas de compuestos químicos para estudiar su actividad biológica o farmacológica frente a una diana terapéutica determinada, con la finalidad de identificar nuevos productos industrialmente útiles en su sector. En este sentido, existe un mercado de empresas cliente para las cuales resulta clave la adquisición de bibliotecas de compuestos químicos novedosas e inexploradas biológicamente. Por tanto, para las empresas que basan sus líneas de negocio en el diseño y preparación de bibliotecas de compuestos químicos, la comercialización de estas bibliotecas presenta un claro interés industrial. En el contexto de la presente invención, biblioteca se aplica a un grupo de compuestos que están estructuralmente relacionados en virtud de una estructura base principal (scaffold), pero que se diferencian entre ellos en virtud de la permutación de grupos sustituyentes específicos unidos a la estructura base. Aunque muchos grupos de investigación estén trabajando en la búsqueda de nuevos compuestos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades ya conocidas o nuevas enfermedades, el número de nuevas entidades químicas activas en el mercado no aumenta en la misma proporción. En los últimos años, se ha producido una progresiva reducción del número de medicamentos que entran en el mercado, principalmente debido a las exigencias regulatorias cada vez más rigurosas que han aumentado los requerimientos en cuanto a la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos. Las bibliotecas de compuestos aquí descritas son útiles para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevos compuestos cabeza de serie que puedan modular la actividad funcional de una diana biológica. Además, las bibliotecas de compuestos aquí descritas permiten explorar el espacio de diversidad químico, aumentar la diversidad estructural de las moléculas con aplicabilidad en el sector farmacéutico e incrementar los elementos de reconocimiento estructurales para estudiar su interacción con dianas biológicas de interés industrial farmacéutico y de química médica. Por ejemplo, las moléculas pueden ser terapéuticamente útiles como agentes antiinflamatorios o anticoagulantes, entre otras muchas aplicaciones. La invención es útil para sintetizar de manera sistemática grandes bibliotecas de compuestos con aplicabilidad industrial. La invención es útil para generar las bibliotecas y posteriormente para optimizar los compuestos que se consideren más relevantes según la diana de interés. Las bibliotecas aquí descritas son útiles para ser exploradas biológica y farmacológicamente, y por tanto, para contribuir en la búsqueda e identificación de nuevas moléculas cabeza de serie capaces modular la actividad funcional de una diana biológica, dado que dichas moléculas constituyen nuevas fuentes de diversidad química no exploradas hasta la fecha. Las bibliotecas de la presente invención pueden ser exploradas por cualquier método de rastreo biológico conocido. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, ensayos de afinidad a un receptor, ensayos ELISA, southern, western y northern blot, y ensayos de unión competitiva. US 7,126,006 B2 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias. US 6,939,973 B1 (The Scripps Research Institute) describe moléculas del tipo glicoluril como estructuras base (scaffolds) en la preparación de bibliotecas combinatorias. Explicación de la invención La presente invención hace referencia a bibliotecas de compuestos químicos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I): 2 ES 2 351 574 A1 y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que R 1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16 alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC 16alquilo, polihaloC 16 alcoxi, arilo, Het; R 2 es C 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C 16alcoxiC 16alquilo, o C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C16alquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het, C26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo; arilo; Het; R 3 es C16alquilo, C16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, mono- o diC16alquilamino, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxido, C16alcoxiC16alquilo, o C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C 16alquilo, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo, arilo o Het; arilo, Het; C 16alquilo opcionalmente sustituido por -NR 4a R 4b , donde R 4a y R 4b son, cada uno independientemente, C16alquilo, o R 4a y R 4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco; cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco o seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16 alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, y C37cicloalquilo. La invención está además relacionada con métodos para la preparación de las bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios y preparación de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I). La invención hace referencia a las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso como medicamento. Además, la invención hace referencia a los preparados farmacéuticos incluyendo los anteriormente mencionados compuestos para su administración a pacientes para el tratamiento de la inflamación. La invención hace referencia también al uso de las bibliotecas de compuestos de fórmula (I), o a un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición patológica como inflamación o coagulación. Asimismo, la presente invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (I), o N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condiciones patológicas como inflamación o coagulación. O la invención hace referencia a un método para el tratamiento de una enfermedad o condición patológica como inflamación o coagulación en un animal de sangre caliente, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. De ahora en adelante, en cualquier lugar que se utilice el término bibliotecas de compuestos de fórmula (I) o bibliotecas de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I) o las presentes bibliotecas... [Seguir leyendo]

1. Una biblioteca de compuestos donde cada miembro de la biblioteca es un compuesto de fórmula (I) y las sales y estereoisómeros de los mismos, en los que R 1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16 alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC 16alquilo, polihaloC 16alcoxi, arilo, Het; R 2 es C16alquilo, C16alquilcarbonilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C16alcoxiC16alquilo, o C 37cicloalquilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C 37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C 16alquilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo, arilo o Het, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo; arilo; Het; R 3 es C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, mono- o diC 16alquilamino, polihalo C 16alquilo, y polihaloC 16alcoxi, C 16alcoxiC 16alquilo, o C 37cicloalquilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C16alquilo, C26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het; arilo, Het; C 16alquilo opcionalmente sustituido por -NR 4a R 4b , donde R 4a y R 4b son, cada uno independientemente, C 16alquilo, o R 4a y R 4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco; cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco o seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16 alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, y C37cicloalquilo. 2. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R 1 es hidrogeno, arilo, Het; R 2 es C16alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C16alquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; R 3 es C16alquilo, C16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, polihaloC16alquilo, y polihaloC16 alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C16 alquilo, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; 16 n es uno o dos; ES 2 351 574 A1 cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C 16alquilo, y polihaloC 16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16 alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC 16alquilo, polihaloC 16alcoxi, y C 37cicloalquilo. 3. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con la reivindicaciones 1-2, donde R 1 es hidrógeno; R 2 es arilo o Het; R 3 es C16alquilo, C16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, mono- o diC16alquilamino, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, o C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C 16alquilo, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo, arilo o Het; arilo, Het, C 16alquilo opcionalmente sustituido por -NR 4a R 4b , donde R 4a y R 4b son, cada uno independientemente, C16alquilo, o R 4a y R 4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros; n es uno; cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16 alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, y C37cicloalquilo. 4. Una biblioteca de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde R 1 es hidrógeno; R 2 es arilo, Het o C26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het; R 3 es C 16alquilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo o arilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C 37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C 16alquilo, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het; arilo; Het; n es uno; cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C 16alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C 16alquilo, y polihaloC 16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos 17 ES 2 351 574 A1 conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16 alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC 16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, y C37cicloalquilo. 5. Un preparado farmacéutico que comprende un vehículo, y como ingrediente activo una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como un medicamento. 7. Uso de un compuesto de fórmula (I) y de sus sales y de sus estereoisómeros, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico donde R 1 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C 16alcoxiC 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, arilo, Het; R 2 es C 16alquilo, C 16alquilcarbonilo, C 16alquilo opcionalmente sustituido por arilo, C 16alcoxiC 16alquilo, o C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C16alquilo, C12alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo, arilo o Het, C26alquenilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo; arilo; Het; R 3 es C13alquilo, C16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, mono- o diC16alquilamino, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, o C37cicloalquilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por C37cicloalquilo o arilo, C16alquilo opcionalmente sustituido por Het, C37cicloalquilo opcionalmente sustituido por C 16alquilo, C 26alquenilo opcionalmente sustituido por C 37cicloalquilo, arilo o Het; arilo, Het; C 16alquilo opcionalmente sustituido por -NR 4a R 4b , donde R 4a y R 4b son, cada uno independientemente, C16alquilo, o R 4a y R 4b conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5- ó 6-miembros; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco; cada arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C 16alquilo, C 16alcoxi, C16alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihalo C16alquilo, y polihaloC16alcoxi; cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con cinco o seis átomos en el anillo o un anillo bicíclico conteniendo un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 4, 5, ó 6 miembros; siendo cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado; al menos uno de los anillos conteniendo de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos siendo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo consistente en halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, C16alquilo, C16alcoxi, C16 alcoxiC16alquilo, C16alquilcarbonilo, amino, mono- o diC16alquilamino, azido, mercapto, polihaloC16alquilo, polihaloC16alcoxi, y C37cicloalquilo. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación o condiciones patológicas. 18 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA