ARILSULFONIL, PIRROLIDINAS COMO INHIBIDORES DE 5-HT6.

Un compuesto de formula I: **Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

en el que: m es de 0 a 4; n es de 0 a 2; Ar es arilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CRvRvi)y-COORvii (en el que y es un numero entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrogeno o alquilo, y Rvii es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CRvRvi)y-CONRviiiRix (en el que y es un numero entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrogeno o alquilo, y Rviii y Rix son, independientemente el uno del otro, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2 y Rd es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, heteroalquilo, amino, mono- alquilamino o di-alquilamino, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, Rd es hidrogeno, alquilo-C1-6, halo-alquiloC1- 6, hidroxi, hetero-alquilo-C1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6; o heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CRvRvi)y-COORvii (en el que y es un numero entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrogeno o alquilo, y Rvii es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CRvRvi)y-CONRviiiRix (en el que y es un numero entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente Rviii Rix 25 hidrogeno o alquilo, y y son, independientemente el uno del otro, hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2 y Rd es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, heteroalquilo, amino, mono-alquilamino o di-alquilamino, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)wS( O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, Rd es hidrogeno, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, hidroxi, hetero-alquiloC1- 6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6; R1 es: hidrogeno; alquilo-C1-6; hetero-alquilo-C1-6; o -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; en el que: X es -C(O)- o -SO2-; p y q cada uno independientemente es 0 o 1; y Ra es: alquilo-C1-6; alcoxi-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; hidroxi; amino; N-alquilamino-C1-6; o N,N-di-alquilamino-C1-6; y cada R2 es independientemente: halo; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; nitro; amino; N-alquilamino-C1-6; N,N-di-alquilamino-C1-6; 60 hidroxi-alquilo-C1-6; -O-C(O)-CH(NH2)alquilo-C1-6; o -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; en el que r, s, t y u cada uno independientemente es 0 o 1; Y y Q cada uno independientemente es -O-, -NRc- o un enlace; Z es -C(O)- o -SO2-; Rb es:hidrogeno; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; amino; alquilamino-C1-6; o N,N-di-alquilamino-C1-6; y Rc es: hidrogeno; o alquilo-C1-6

5 Esta invención está relacionada con compuestos de pirrolidina sustituidos, y las composiciones asociadas para utilizar como agentes terapéuticos, y con los métodos de preparación de los mismos.

Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) como principal neurotransmisor modulador en el cerebro están mediadas a través de una serie de familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, y 5-HT7. Basándose en un nivel alto de mRNA del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5HT6 puede ser importante en la patología y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En particular, los ligandos selectivos de 5-HT2 y de 5-HT6 se han identificado como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos de humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos alimentarios como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA), trastorno por déficit de atención (TDA), abandono del consumo de sustancias de abuso como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con lesiones medulares y/o daños en la cabeza como hidrocefalia. Se espera también que dichos compuestos sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) como trastorno del intestino funcional. Véase por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

La patente WO 2004/035047 está relacionada con derivados de 4-piperazinilo indol con afinidad por el receptor 5HT6, WO 2005/014578 está relacionada con derivados de fenilsulfonilo útiles como antipsicóticos y la patente US 2002/037892 está relacionada con bis-arilsulfonas útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.

Mientras que se han descrito algunos moduladores de 5-HT6 y 5-HT2A, continua habiendo una necesidad de compuestos útiles para modular el receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A, o ambos.

La invención proporciona compuestos con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

35 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que: m es de0 a4; n es de 0a 2; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R1

es: hidrógeno; alquilo-C1-6; hetero-alquilo-C1-6; o -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; en el que:

45 X es -C(O)-o -SO2-; p y q cada uno independientemente es 0 o 1; y Ra

es: alquilo-C1-6; alcoxi-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; hidroxi; amino; N-alquilamino-C1-6; o

55 N,N-di-alquilamino-C1-6; y cada R2 es independientemente: halo; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6;

alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; nitro; amino; N-alquilamino-C1-6; N, N-di-alquilamino-C1-6; hidroxi-alcoxi-C1-6; -O-C(O)-CH(NH2)alquilo-C1-6; o -(CH2)4-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; en el que

r, s, t y u cada uno independientemente es 0 o 1; Y y Q cada uno independientemente es -O-, -NRc-o un enlace; Z es -C(O)-o -SO2-;

Rb

es: hidrógeno; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; amino; alquilamino-C1-6; o N, N-di-alquilamino-C1-6; y

Rc

es: hidrógeno; o alquilo-C1-6.

La invención proporciona además composiciones que comprenden, métodos para fabricar y métodos para utilizar los compuestos en cuestión.

La invención proporciona compuestos arilsulfonil pirrolidina sustituidos, composiciones asociadas, métodos de preparación, y su uso para la fabricación de medicamentos para la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.

Definiciones

A no ser que se indique de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, poseen las definiciones dadas a continuación. Deberá apreciarse que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexadas, las formas singulares “un/uno/una,” y “el/la” incluye las formas plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera.

“Agonista” se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o lugar de receptor.

“Alquilo” significa la porción de hidrocarbono monovalente recto o ramificado saturado, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de carbono. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo o porción de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Ejemplos de grupos alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.

“Alquileno” significa un radical hidrocarburo recto saturado divalente de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.

“Alquenileno” significa un radical hidrocarburo recto no saturado divalente de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo ramificado saturado divalente de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, etenileno (CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno, y similares.

“Alcoxi” significa una porción con la fórmula -OR, en el que R es una porción alquilo tal como se ha definido aquí. Ejemplos de alcoxi porciones incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares.

“Alcoxialquilo” significa una porción con la fórmula -R'-R”, en el que R' es alquileno y R” es alcoxi tal como se ha definido aquí. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluye, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo, y 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.

“Alquilcarbonilo” significa una porción con la fórmula -C(O)-R”, en el que R” es alquilo tal como se ha definido aquí. “Alquilsulfonilo” significa una porción con la fórmula -R'-R”, en el que R' es -SO2-y R” es alquilo tal como se ha definido aquí.

“Alquilsulfonilalquilo” significa una porción con la fórmula Ra-SO2-Rb-, en el que Ra es alquilo y Rb es alquileno tal como se ha definido aquí. Ejemplos de grupos alquilsulfonilalquilo incluye, a modo de ejemplo, 3metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropilo, y similares.

“Aminoalquilo” indica un grupo -R-R' en el que R' es amino y R es alquileno tal como se ha definido aquí. “Aminoalquilo” incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, y similares. La porción amino de “aminoalquilo” puede estar sustituida una o dos veces con alquilo para proporcionar “alquilaminoalquilo” y “dialquilaminoalquilo” respectivamente. “Alquilaminoalquilo” incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. “Dialquilaminoalquilo” incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y similares.

“Amidinilo” indica un grupo con la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en el que cada R independientemente es hidrógeno o alquilo tal como se ha definido aquí.

“Amidinilalquilo” indica un grupo -R-R' en el que R' es amidinilo tal como se ha definido aquí y R es alquileno. 25 “Amido” indica un grupo -C(O)-NRR' en el que R y R' cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo.

“Antagonista” se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio de receptor.

“Arilo” significa una porción de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que:

5 mesde0a4; n es de 0a 2; Ar es arilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR

10 (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CRvRvi)y-COORvii (en el que y es un número entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rvii es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CRvRvi)y-CONRviiiRix (en el que y es un número entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rviii y Rix son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o

15 fenilalquilo), -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2 y Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, heteroalquilo, amino, mono-alquilamino o di-alquilamino, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, Rd es hidrógeno, alquilo-C1-6, halo-alquiloC1-6, hidroxi, hetero-alquilo-C1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6; o heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes

20 seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CRvRvi)y-COORvii (en el que y es un número entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rvii es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CRvRvi)y-CONRviiiRix (en el que y es un número entero de 0 a 5, Rv y Rvi son independientemente

Rviii Rix

25 hidrógeno o alquilo, y y son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2 y Rd es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, heteroalquilo, amino, mono-alquilamino o di-alquilamino, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)wS(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, Rd es hidrógeno, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, hidroxi, hetero-alquiloC1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6;

R1

30 es: hidrógeno; alquilo-C1-6; hetero-alquilo-C1-6; o -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra;

35 en el que: X es -C(O)-o -SO2-; p y q cada uno independientemente es 0 o 1; y Ra

es: alquilo-C1-6;

40 alcoxi-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; hidroxi; amino;

45 N-alquilamino-C1-6; o N,N-di-alquilamino-C1-6; y

cada R2 es independientemente: halo; alquilo-C1-6;

50 halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6;

55 ciano; nitro; amino; N-alquilamino-C1-6; N,N-di-alquilamino-C1-6;

60 hidroxi-alquilo-C1-6; -O-C(O)-CH(NH2)alquilo-C1-6; o 73

- (CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb;

en el que r, s, t y u cada uno independientemente es 0 o 1; Y y Q cada uno independientemente es -O-, -NRc-o un enlace;

Z es -C(O)-o -SO2-; Rb

es: hidrógeno; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; amino; alquilamino-C1-6; o N,N-di-alquilamino-C1-6; y

Rc

es: hidrógeno; o alquilo-C1-6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

cada R2 es independientemente: halo; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; nitro; amino; N-alquilamino-C1-6; N, N-di-alquilamino-C1-6; o -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; en el que

r, s, t y u cada uno independientemente es 0 o 1; Z es -C(O)-o -SO2-; X y Y cada uno independientemente es -O-, -NRc-o un enlace;

Rb

es: hidrógeno; alquilo-C1-6; halo-alquilo-C1-6; halo-alcoxi-C1-6; alcoxi-C1-6; hidroxi; hetero-alquilo-C1-6; ciano; amino; alquilamino-C1-6; o N,N-di-alquilamino-C1-6; y

Rc

es: hidrógeno; o alquilo-C1-6.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Ar es fenilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, dihidroindolonilo, o bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre

halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, halo-alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxilo, hetero-alquilo-C1-6, ciano, nitro, amino, Nalquilamino-C1-6, N,N-di-alquilamino-C1-6, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, y Rd es hidrógeno, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, hidroxi, hetero-alquilo-C1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar es fenilo, indolilo o indazolilo, cada uno

opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxi, ciano, nitro, amino, N-alquilamino-C1-6, N,N-di-alquilamino-C16, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2, y Rd es alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di

5 alquilamino-C1-6.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces con halo, alcoxi-C1-6, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfanilo-C1-6, ciano, hidroxi, nitro, amino, o alquilo-C1-6.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar es fenilo sustituido una vez con halo, alcoxi-C1-6 o hidroxi.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar es indolilo, indazolilo, quinolinilo, pirrolilo,

15 piridinilo, pirimidinilo y dihidroindolonilo, cada uno opcionalmente sustituido una o dos veces con cualquiera de halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, ciano o hidroxi.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es hidrógeno o metilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 2.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que m es 0 o 1 y R2 es halo, alquilo-C1-6, alcoxiC1-6, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C1-6, hidroxi-alquilo-C1-6, ciano, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb o -CH2-C(O)-Rb, en el que Rb es hidrógeno, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, halo-alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxilo, hetero

25 alquilo-C1-6, ciano, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-di-alquilamino-C1-6.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0 o 1 y R2 es halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, o hidroxi.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula II:

R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que dicho compuesto es de fórmula IIa o IIb: y en el que v, R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 12.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en el que Ar es indolilo, indazolilo, quinolinilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, dihidroindolonilo, o bencimidazolilo, cada uno de

10 ellos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, halo-alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6, hidroxi, hetero-alquilo-C1-6, ciano, nitro, amino, Nalquilamino-C1-6, N,N-di-alquilamino-C1-6, -C(O)-alquilo-C1-6, o -(CH2)w-S(O)x-Rd, en el que w es 0 o 1, x es de 0 a 2,

Rd

es hidrógeno, alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, hidroxi, hetero-alquilo-C1-6, amino, alquilamino-C1-6, o N,N-dialquilamino-C1-6; y 15 R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Ar es 5-indolilo, 3-indolilo o 5-indazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halo o alquilo-C1-6.

20 16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre cualquiera de 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metoxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-cloro-bencenosulfonil)-2-metoxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-cloro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina,

25 5-(3-etilsulfanil-bencenosulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol, 4-(4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 3-[4-(3-etilsulfanil-bencenosulfonil)-2-metoxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metoxi-fenil]-(S)-pirrolidina, 5-(3-etanosulfonil-bencenosulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol,

30 2-(3-metoxi-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-benzonitrilo, 5-bencenosulfonil-2-pirrolidin-3-il-fenol, 5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol, 4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenilamina,

35 5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol, 5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(R)-pirrolidin-3-il-fenol, 2-metil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-(S)-pirrolidina, 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-(R)-pirrolidina,

40 4-(3-metil-4-(S)-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 4-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, metil-[4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenil]-amina, 2-etilsulfanil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 4-[3-metil-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol,

45 4-[4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, 3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-1-metil-(S)-pirrolidina, 4-(4-(S)-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 5-bencenosulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol,

50 2-etil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 2,6-dimetil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 4-(3-metoxi-4-(S)-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol,

3-(4-bencenosulfonil-2-fluoro-fenil)-pirrolidina, 2-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-benzonitrilo, 5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-fenol, 4-(3-fluoro-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol,

5 2-isopropil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol, 4-[3-fluoro-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, 4-[3-metoxi-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, 2-etil-4-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-fenol,

10 2-{3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-etanol, 2,6-dimetil-4-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol, 5-fenilsulfanil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol, 2-{3-[4-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-hidroxi-fenil]-(S)-pirrolidin-1-il}-acetamida, 4-[3-fluoro-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-fenol,

15 5-bencenosulfonil-2-(1-etanosulfonil-(S)-pirrolidin-3-il)-fenol, [5-(3-fluoro-bencenosulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenoxi]-acetato de metilo, propionato de 5-bencenosulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenilo, o 2-amino-3-metil-pentanoato de 5-bencenosulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenilo.

20 17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre cualquiera de 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indol, 8-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-quinolin-5-ol, 3-metil-5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indazol, 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indazol,

25 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-benzoimidazol, 5-[3-etil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-1H-indazol, 5-(3-metil-4-(S)-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indazol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-pirrol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indol,

30 2-(4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-piridina, 5-fluoro-3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-1H-indol, 5-fluoro-3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-bencenosulfonil)-1H-indol, 5-[3-metil-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-1H-indazol, o 5-[4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-bencenosulfonil]-1H-indazol.

35

18. Un proceso para preparar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el proceso comprende los pasos de

(a) ciclar un compuesto de fórmula h

**(Ver fórmula)**

40 para proporcionar un compuesto pirrolidina de fórmula i

**(Ver fórmula)**

(b) reaccionar el compuesto de fórmula i con un arilo tiol en presencia de catalizador de paladio para proporcionar un tioéter de fórmula k

**(Ver fórmula)**

(c) oxidar opcionalmente el compuesto de fórmula k, y desprotegerlo para proporcionar el compuesto de fórmula Ia

**(Ver fórmula)**

en el que m y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1.

5 19. El compuesto de fórmula Ia, producido por el proceso de la reivindicación 18.

20. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 mezclada con un transportador farmacéuticamente aceptable.

10 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el uso como medicamento.

22. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento.

23. El use de la reivindicación 22, en el que el medicamento es para la prevención o tratamiento de psicosis,

15 esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios y enfermedad de Huntington.