Un compuesto de Formula (1): o un estereoisomero, tautomero, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que: el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en la que dicho heterociclo esta sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p y O, en la que dicho heteroarilo esta sustituido con 0-4 R7; el anillo D esta sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre: 107 en las que D1 es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo y 0-3 dobles enlaces; NR18 W es , O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, - NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH-, - NHCONHNHCO-, -CH2CONH-, R1 es, independientemente en cada aparicion, =O F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd - (CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)rC(NH2) (=NORc), -S(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13 , -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3 +Cl -, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 R8, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-5 Rb; como alternativa, dos R1 en dos atomos de carbono adyacentes se combinan con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos mas seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, en las que dicho carbociclo o heterociclo esta sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente en cada aparicion, =O, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, - CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , - (CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, - (CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Re; como alternativa, cuando dos grupos R6a estan unidos al mismo atomo de carbono o atomo de silicio, junto con el atomo de carbono o atomo de silicio al que estan unidos, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, cuando dos grupos R6a estan unidos a atomos adyacentes, junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente en cada aparicion, H, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , - C(O) Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R7 en dos atomos de carbono adyacentes forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR7b y S(O)p, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 R7c; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R7c es, independientemente en cada aparicion, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , - C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13; -NR14C(O)Rd. -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente en cada aparicion, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluor, - (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), - C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), - C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), - C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), - S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo estan sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo estan sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R12 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluor, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(c1-6 alquilo), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo y arilo estan sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo esta sustituido con 0-2 Rg y comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6; o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-2 heteroatomos mas seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a , - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-4, ORf Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13 , - C(O) Rf -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 o -S(O)pRf; R16 es, independientemente en cada aparicion, H, F, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente en cada aparicion, H, OH, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R16 y R17 en el mismo atomo de carbono se combinan para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, dos grupos R16 en los atomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 Rb; R18 es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0- 2 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-3 Rb; Ra es, independientemente en cada aparicion, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, - (CRfRf)rNR12R13 , -(CRfRt)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, - (CRfRf)rS(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 fluor, - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente en cada aparicion, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)rORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, - (CRfRf)rNR12R13 , -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, - S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente en cada aparicion, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, - (CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente en cada aparicion, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r- carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente en cada aparicion, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , - C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , -NR14SO2NR12R13 , -NR14SO2- alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-ORh, -(CF2)r-CF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu), Si(alquilo C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf O y S(O) p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente en cada aparicion, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente en cada aparicion, H, =O, ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf -C(O)Rf -C(O)ORf - NRfC(O) Rf -C(O)NRfRf -SO2NRfRf -NRfSO2NRfRf -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, - S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Rh es, independientemente en cada aparicion, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Rg; Ri es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en la que dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Rg; n, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; s, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y t, en cada aparicion, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4; con la condicion de que: (i) cuando W es -NHSO2-, el anillo B es quinoxalinileno y el anillo D es 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo, entonces el anillo A sea distinto de fenilo o fenilo sustituido; o (ii) el compuesto sea distinto de 2-(2,3-dihidro-7-metilciclopent[b]indol-4(1H)-il)-N,N-difenilbencenamida

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº de Serie 60/694.596, presentada el 27 de junio del 2005 y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº de Serie 60/797.064, presentada el 2 de mayo del 2006.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos heterociclos N-arilo o N-heteroarilo sustituidos y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos. Los compuestos pueden usarse en procedimientos para tratar enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.

Antecedentes de la invención

Los purinoreceptores se unen a y se activan por una diversidad de purinas tanto ribosiladas (nucleótidos) como no ribosiladas (nucleósidos). Esta diferencia se ha usado para clasificar estos receptores en dos amplios grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b y A3), que se unen a y se activan por el nucleósido adenosina y los receptores P2, que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que se activan por una amplia diversidad de nucleótidos que incluyen ATP, ADP, UTP y UDP. Adicionalmente los receptores P2 pueden subdividirse en dos tipos de receptores distintos; los receptores P2X ionotrópicos que median el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP y la familia de receptores P2Y metabotrópicos que son receptores acoplados a proteína G. En seres humanos, generalmente se considera que la familia de receptores P2Y consiste en siete miembros vagamente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, y P2Y13 (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2001, 52, 187-9). Además, algunos han considerado un octavo receptor, P2Y14, como un miembro de esta clase si bien no responde a nucleótidos ribosilados y se activa por UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).

Diversos estudios han sugerido que moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener posibilidades terapéuticas para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión véase Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), que incluyen diabetes, cáncer, fibrosis cística y el tratamiento de lesión por reperfusión isquémica (Abbracchio M. P. y Bumstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445475). Los receptores P2Y1, escasamente ubicuos entre órganos humanos (Janssens, R. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en microglia (Norenberg, W. y col. Br. J. Pharmacol. 1994,111, 942-950) y en astrocitos (Salter M. W. y Hicks J. L. J. Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglia y/o los astrocitos mediante receptores P2Y y conduce directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se piensa que la microglia y los astrocitos desempeñan una función en el progreso de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como ictus y esclerosis múltiple.

Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1 y P2Y12, son de particular interés ya que actualmente han demostrado que actúan como importantes receptores para el ADP en plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070-4). El ADP es un activador clave de plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas desempeña una función importante en la formación de trombos en condiciones de elevada cizalla tales como las observadas en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación plaquetaria también puede desempeñar una función en la mediación de la formación de trombos en condiciones de menor cizalla tales como las encontradas en la circulación venosa. El ADP activa plaquetas mediante interacción simultánea con P2Y1 y P2Y12 para producir dos señales intracelulares individuales que son sinérgicas entre sí para producir la activación plaquetaria completa (Jin,

J. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273,2030-4). La primera señal surge de la activación, conducida por el ADP, del receptor P2Y1 y puede rastrearse más fácilmente midiendo el aumento transitorio del Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece mediar la reacción de cambio de forma inicial e iniciar el proceso de activación plaquetaria. La segunda señal parece derivar de la activación del ADP del receptor P2Y12 y sirve para consolidar el proceso y producir un agregado irreversible de plaquetas. Usando tres inhibidores, estructuralmente relacionados aunque distintos, de P2Y1 (A3P5P, A3P5PS y A2P5P), Daniel, J. L. y col. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9), Savi, P. y col. (FEBS Letters 1998, 422, 291-5) y Hechler, B. y col. (Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66) fueron los primeros en publicar la observación de que la inhibición de la actividad de P2Y1 en solitario podría bloquear la agregación conducida por ADP independientemente del receptor P2Y12. Aunque la inhibición de la reactividad plaquetaria a menudo se piensa que es una prueba firme de una actividad antitrombótica, estos antagonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para estudios in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y1 podría conducir a un efecto anti-trombótico in vivo la describieron Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 71823, en un modelo de tromboembolismo inducido por tromboplastina usando tanto un ratón nuligénico P2Y1 como el antagonista de P2Y1, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Posteriormente estos resultados se ampliaron para incorporar la inhibición de trombosis tanto venosa como arterial en la rata (Lenain, N. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y la confirmación del fenotipo del ratón nuligénico

P2Y1 en un segundo laboratorio usando un animal derivado independientemente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Estos estudios destacaron la necesidad de antagonistas, más potentes y selectivos, de P2Y1 y recientemente, usando el antagonista de P2Y1, MRS-2500 (Hechler, B. y col. J. Pharmacol Exp. Ther. 2006, 316, 556-563) prosperaron demostrando una fuerte actividad antitrombótica para un antagonista selectivo de P2Y1 en ratón. Considerados en su conjunto, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas de P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas, podrían tener utilidad significativa en el tratamiento de una diversidad de trastornos trombóticos o tromboembólicos (véase Gachet, C. y col. Blood Cell, Molecules and Disease 2006, 36, 223-227 para una revisión reciente). En el documento WO 98/018430, se desvelan antagonistas selectivos de P2Y1, derivados de ATP y UDP y compuestos que inhiben al receptor de plaquetas de ADP se conocen a partir del documento US 2002/007486.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos heterociclos sustituidos con N-arilo o N-heteroarilo, que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, en el presente documento se divulgan procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos trombóticos o tromboembólicos u otros trastornos.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma amplia según la divulgación que se indica a continuación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

5 el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en la que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p y O, en la que dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7;

10 el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

en las que D1 es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo y 0-3 dobles enlaces;

NR18

W es , O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH-, NHCONHNHCO-, -CH2CONH-,

**(Ver fórmula)**

R1 es, independientemente en cada aparición, =O F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd (CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)rC(NH2) (=NORc), -S(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13 , -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3+Cl -, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 R8, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, (CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-5 Rb; como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, en las que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente en cada aparición, =O, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , (CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, (CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente en cada aparición, H, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , C(O) Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R7 en dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR7b y S(O)p, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 R7c; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R7c es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13; -NR14C(O)Rd. -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo

108 sustituido con 0-3 Rb o bencilo sustituido con 0-3 Rb;

R11

es, independientemente en cada aparición, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p;

R12

es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(c1-6 alquilo), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6; o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a , -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-4, ORf Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13 , C(O) Rf -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 o -S(O)pRf; R16 es, independientemente en cada aparición, H, F, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente en cada aparición, H, OH, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R16 y R17 en el mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, dos grupos R16 en los átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; R18 es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 02 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3

Rb

o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-3 Rb; Ra es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, (CRfRf)rNR12R13 , -(CRfRt)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, (CRfRf)rS(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor,

(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)rORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, (CRfRf)rNR12R13 , -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-,

alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente en cada aparición, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 Re, -(CRfRf)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, (CRfRf)r-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente en cada aparición, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r

5

10

15

20

25

30

35

40

carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;

Re es, independientemente en cada aparición, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , -NR14SO2NR12R13 , -NR14SO2alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-ORh, -(CF2)r-CF3, Si(Me)3, Si(Me)2(t-Bu),

Si(alquilo C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O) p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente en cada aparición, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente en cada aparición, H, =O, ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf -C(O)Rf -C(O)ORf NRfC(O) Rf -C(O)NRfRf -SO2NRfRf -NRfSO2NRfRf -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Rh es, independientemente en cada aparición, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; Ri es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en la que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; n, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; s, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; y t, en cada aparición, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4; con la condición de que:

(i) cuando W es -NHSO2-, el anillo B es quinoxalinileno y el anillo D es 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo, entonces el anillo A sea distinto de fenilo o fenilo sustituido; o

(ii) el compuesto sea distinto de 2-(2,3-dihidro-7-metilciclopent[b]indol-4(1H)-il)-N,N-difenilbencenamida.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, S(O)p y O, en el que dicho heteroarilo está sustituido con 0-4 R7;

W es NR18, OS, -NHCOCH=CH-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-o -NHSO2CH=CH-; y

el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y está seleccionado entre: en las que D1 se selecciona entre: ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo y oxazolilo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

el anillo B está sustituido con 0-3 R7 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

el anillo D está sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R1

es, independientemente en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13 , -(CRfRf)u-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)uC(O)NR12R13 , -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, (CRfRf)u-carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 Rb o -(CRfRf)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11 O y S(O)p y 0-1 grupos carbonilo, en las que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; R6a es, independientemente en cada aparición, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, CF3, OCF3, -CF2CF3, OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)r-C(O)ORc, -Si(Me)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono o átomo de silicio, junto con el átomo de carbono o átomo de silicio al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , C(O) Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)u-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R11 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)nfenilo, -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(CH2)nfenilo, C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)nFenilo, -(CRfRf)rcicloalquilo C3-7, -(CRfRf)r-fenilo o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 6 miembros; en las que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo están sustituidos con 02 Rb y comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p;

R12

es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)nfenilo, C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2fenilo, (CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)fenilo, (CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2) nC(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)Ofenilo, (CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NHfenilo, (CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NHfenilo, (CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(CH2)nfenilo, S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CRfRf)n-fenilo, o -(CRfRf)n-heteroarilo de 5 a 6 miembros; en las que dicho alquilo y arilo están sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rg, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-4, ORf Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, -C(O)Rf C(O)ORf -C(O)NR12R13 o -S(O)pRf; Ra es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, -NR12R13 , -C(O)Rc, C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -(CH2)u-carbociclo C3-10 sustituido

con 0-3 Re o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente en cada aparición, H, =O F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, (CH2)r-NR12R13 , -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-,

alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)u-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente en cada aparición, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)u-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-3 Re, (CH2)u-arilo C6-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rd es, independientemente en cada aparición, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)ucarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;

Re es, independientemente en cada aparición, H, =O, -(CH2)r-ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)u-NR12R13 , C(O)Rf -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf -(CH2)r-C(O)NR12R13 , -SO2NR12R13 , -NR14SO2NR12R13 , -NR14SO2alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)uCF3, alquilo

10 C1-6 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)ucicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)u-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg, o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente en cada aparición, H o alquilo C1-4;

15 Rg es, independientemente en cada aparición, H; =O, ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2-fenilo, S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)uCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; Rh es, independientemente en cada aparición, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-2 Rg;

20 n, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2; p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; s, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; t, en cada aparición, se selecciona entre 1 y 2; y

25 u, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

el anillo A está sustituido con 0-4 R1 y se selecciona entre: el anillo B es el anillo D se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5

15

25

35

45

55

en las que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-2 R6a; R1

es, independientemente en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13 , -(CH2)u-C(O)Rc, -(CH2)r-CO2Rc, -(CH2)u-C(O)NR12R13 , OP(O) (OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-2 Rb o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, y 0-1 grupos carbonilo, en las que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 Rb; R6a es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, OH, SMe, S (i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2O(CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, COPh, -CH=CHCO2(t-Bu), CF3, OCF3, alquiloxi C1-4, CO2Me, -CH2CO2Me, cicloalquilo C3-7, Ph, Bn, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 4-Bn-piperazinilo, 1-piperidinilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo o -Si(Me)3; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos al mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbociclo o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, cuando dos grupos R6a están unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; R7, R7a, R7b y R7d son independientemente en cada aparición, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe o NHMe; R8, R8a , R8b y R8e son, independientemente en cada aparición, H, Me, Cl, o CN; R11 es, independientemente en cada aparición, alquilo C1-6, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -C(O)(alquilo C1-6), C(O)fenilo, -C(O)bencilo, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)Obencilo, -CH2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-6), C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)NHbencilo, -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2fenilo, -S(O)2bencilo, fenilo o bencilo;

R12

es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)nfenilo, C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NHfenilo, (CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), S(O)2(CH2)nFenilo, -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 6 miembros), -(CH2)n-fenilo, o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 6 miembros; y dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; Ra es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, -NR12R13 , -C(O)Rc, C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-2 Re o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Rb es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH2, CF3, OCF3, alquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo o bencilo; Rc es, independientemente en cada aparición, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, (CH2)u-fenilo sustituido con 0-3 Re o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;

Rd

es, independientemente en cada aparición, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)u-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)u-fenilo sustituido con 0-3 Re o -(CH2)u-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos de NRf seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Re es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH2, CF3, OCF3 o alquiloxi C14; Rf es, independientemente en cada aparición, H o alquilo C1-4; y n, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2; p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y u, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:

el anillo B es el anillo D se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que el anillo fenilo en cada una de las estructuras está sustituido con 0-1 R6a; R7, R7a y R7d son, independientemente en cada aparición, H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, o NHMe; R8 y R8a son, independientemente en cada aparición, H, Me, F, Cl o CN; R9 y R9a son, independientemente en cada aparición, H, Me, F, Cl o CN;

120

R11

es, independientemente en cada aparición, alquilo C1-6, Bn, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CO(i-Pr), CO2Me, CO2Et CO2Bn, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -CONH(Z-Pr) o SO2(i-Pr); Rb es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH2, CF3, OCF3 o alquiloxi C14; y Re es, independientemente en cada aparición, H, F, Cl, alquilo C1-4, OH, CO2H, NH, CF3, OCF3 o alquiloxi C1

4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

el anillo B es

**(Ver fórmula)**

10 y el anillo D está seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que: el anillo A está sustituido con 0-2 R1 y está seleccionado entre: tiazolilo, benzotizolilo y bencimidazolilo; el anillo B es

**(Ver fórmula)**

el anillo D se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1

es, independientemente en cada aparición, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, (CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)u-C(O)Rc, -(CH2)r-CO2Rc, -(CH2)u-C(O)NR12R13 o alquilo C14 sustituido con 0-2 Ra;

5 R12 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-4, fenilo o bencilo; R13 es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-4, fenilo o bencilo; como alternativa, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos más seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; Ra es, independientemente en cada aparición, H, =O, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN,

10 NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 o -S(O)pNR12R13; y Rc es, independientemente en cada aparición, H, alquilo C1-4, fenilo o bencilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

15 el anillo A es 4-CF3-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-Me-tiazol-2-ilo, 4-Me-5-CO2Me-tiazol-2-ilo, 4-CF3-5-CO2Et-tiazol-2-ilo, 4-CF35-Ph-tiazol-2-ilo, 3-(t-Bu)-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, benzotizol-2-ilo, 5-Cl-benzotizol-2-ilo, 5-CF3-benzotizol-2-ilo, 6-(t-Bu)bencimidazol-2-ilo o 7-CO2Et-bencimidazol-2-ilo; y el anillo D está seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia.

12. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado entre angina de pecho inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.

17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.