ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2B.

La presente invención se refiere a los antagonistas del receptor de adenosina A2B y a su utilización en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de mamíferos para varias enfermedades, tales como trastornos gastrointestinales, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos y trastornos cardiovasculares debido tanto la la hiperprolifelación celular como a la apoptosis y similares. La invención se refiere además a los procedimientos para la preparación de dichos compuestos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce sus efectos biológicos interaccionando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1, A2A, A2B y A3, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2B se le ha implicado en la activación de mastocitos, el asma, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153) y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. El documento EP 1 084 710 A1 describe un agente terapéutico para la esterilidad masculina un antagonista de adenosina A1 o una sal del mismo como principio activo. La patente US nº 5.532.368 da a conocer derivados de xantina con gran afinidad y selectividad para el receptor A1 de adenosina, procedimientos para prepararlos y su utilización como composiciones farmacéuticas. Jacobson et al. (Drug Dev. Res. 47:45-53 (1999)) describen derivados de 1,3.dialquilxantina con gran potencia como antagonistas en receptores de adenosina A2B humana. El documento WO 95/11681 se refiere a la utilización de compuestos, identificados mediante la utilización de receptores de adenosina A1, A2A, A2B y A3 humanos recombinantes, y a los análisis funcionales, para modular específicamente la función fisiológica de la activación de adenosina de varios de sus receptores. La patente US nº 4.879.276 se refiere a 8-fenilxantinas sustituidas en la posición 3 ó 4 del grupo fenilo por un alquenileno, alquenilenoxi, alquinileno o alquinilenoxi que lleva un grupo ácido terminal, y a su utilización en terapia humana y veterinaria. El documento WO 00/73307 da a conocer compuestos y composiciones farmacéuticas que son antagonistas selectivos de receptores de adenosina A2B. Kuz'menko et al. (Chem. Heterocycl. Comp. 36:963-970 (2000)) describen reacciones de teofilinas. Los receptores de adenosina A2B están omnipresentes y regulan muchas actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se une a receptores A2B en células endoteliales, estimulando así la angiogenia. La adenosina regula además el crecimiento de las poblaciones de células del músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores A2B en los mastocitos, modulando de este modo reacciones de hipersensibilidad de tipo I. La adenosina estimula también la actividad gastrosecretora por ligadura con A2B en el intestino. Aunque muchos de estos efectos biológicos de la adenosina son necesarios para mantener la homeostasis normal del tejido, en determinados cambios biológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, la fijación de los receptores A2B estimula la angiogenia favoreciendo el crecimiento de las células endoteliales. Dicha actividad es necesaria en la cicatrización de heridas, pero la hiperproliferación de las células endoteliales favorece la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se produce un aumento indeseable de vasos sanguíneos. Por lo tanto, la inhibición de la fijación de la adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviará o evitará la hipervascularización, impidiendo así la retinopatía e inhibiendo la formación del tumor. Los receptores A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales, y cuando son accionadas por el ligando apropiado actúan para aumentar la secreción de cloruros, causando de este modo diarreas, lo que constituye una complicación frecuente y potencialmente fatal de las enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus. Los antagonistas de A2B pueden utilizarse por lo tanto para bloquear la secreción del cloruro intestinal, y de este modo son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del aparato digestivo, incluyendo la diarrea. La insensibilidad a la insulina empeora la diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina disminuye por la interacción de la adenosina con los receptores A2B. Por lo tanto, al bloquear los receptores A2B de adenosina de personas con diabetes u obesidad beneficiaría a los pacientes con estos trastornos. Otro efecto biológico desfavorable de la adenosina al actuar en el receptor A2B es la sobreestimulación de la IL-6 cerebral, una citocina asociada a demencias y a la enfermedad de Alzheimer. Al inhibir la fijación de la adenosina a receptores A2B se mitigarían por lo tanto los trastornos neurológicos que son producidos por IL-6. Los trastornos de hipersensibilidad tipo I, tales como como el asma, la fiebre del heno y el eccema atópico, son estimulados por la fijación a los receptores A2B de los mastocitos. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores de adenosina proporcionaría un beneficio terapéutico contra dichos trastornos. 2   Existen varios compuestos utilizados actualmente en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático eficaz, aun cuando es un antagonista del receptor de adenosina deficiente. Sin embargo, se necesitan considerables concentraciones en el plasma para que ello sea eficaz. Además, la teofilina presenta sustanciales efectos secundarios, la mayoría de los cuales se deben a su acción sobre el SNC, que no proporciona ningún efecto beneficioso en el asma, y al hecho de que no bloquea específicamente todos los subtipos de receptores de adenosina. Además el tratamiento con adenosina, tal como la adenosina inhalada (o el monofosfato de adenosina), provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en la población normal. Este proceso es conocido porque implica activación de mastocitos, porque libera los mediadores de los mastocitos, incluyendo la histamina, PGD2-Bhexosamimidasa y triptasa, y porque puede ser bloqueado por los bloqueadores específicos de histamina H1 y cromolina sódica. Por lo tanto, hay una diferencia intrínseca en la manera en que actúa la adenosina con los mastocitos en los asmáticos, y por lo tanto los antagonistas de A2B son particularmente útiles en la modulación de la función de los mastocitos en la activación de las células pulmonares humanas. Por lo tanto, se desea proporcionar compuestos que sean antagonistas de A2B potentes, total o parcialmente selectivos para el receptor de A2B, útil en el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con la modulación del receptor A2B, por ejemplo cáncer, asma y diarrea. Sumario de la invención Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar antagonistas del receptor A2B. Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I y fórmula II que es un antagonista del receptor de adenosina A2B: como base libre, o a una sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno; Fórmula I Fórmula II Y es un enlace covalente o alquileno en el que un carbono puede reemplazarse por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede estar al lado de un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que Z es hidrógeno solamente cuando Y sea un enlace covalente. 3   Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un antagonista del receptor de adenosina A2B de fórmula I o fórmula II como base libre, o a una sal farmacéuticamente aceptable, en las que R 1 , R 2 , R 3 , X e Y son como se definieron anteriormente y Z es hidrógeno, arilo monocíclico... 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1. Compuesto de fórmula I y fórmula II que es un antagonista del receptor A2B de adenosina: como una base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable, en las que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno; Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede ser adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que Z es hidrógeno solamente cuando Y sea un enlace covalente; en las que: alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o (ii) que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alcoxi sustituido se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; amino sustituido se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo 54 constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alquileno sustituido se refiere a: (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (iii) un grupo alquileno que presenta 1 a 5 sustituyentes como se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente en (ii), y   la sustitución en alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido es mediante 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, - SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, R 3 es hidrógeno; e Y es un enlace covalente o alquileno inferior. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Y es alquileno inferior, y Z es fenilo opcionalmente sustituido u oxadiazol opcionalmente sustituido. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R 1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo y R 2 es hidrógeno. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Y es -CH2- o -CH(CH3)-, y Z es fenilo opcionalmente sustituido. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R 1 es n-propilo, Y es -CH2-, y Z es 3-trifluorometilfenil, a saber 1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R 1 es n-propilo, Y es -CH2-, y Z es fenil, a saber 1-propil-8-[1bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R 1 es n-butilo, Y es -CH2-, y Z es 3-fluorofenilo, a saber 1-butil-8- (1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R 1 es n-propilo, Y es -CH(CH3)-, y Z es fenil, a saber 1-propil-8-   [1-(1-fenilet-1-il)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 10. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Y es -CH2- o -CH(CH3)- y Z es oxadiazol opcionalmente sustituido. 11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R 1 es n-propilo, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-clorofenil)[1,2,4]oxodiazol-3-ilo, a saber 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxodiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-propil-1,3,7-trihidropurina-2,6diona. 12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R 1 es n-butilo, Y es -CH2-, y Z es 5-(4-clorofenil)[1,2,4]oxodiazol-3-ilo, a saber 8-(1-{[5-(4-clorofenil)(1,2,4-oxodiazol-3-il)]metil}pirazol-4-il)-1-butil-1,3,7-trihidropurina-2,6diona. 13. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R 1 y R 2 son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Y es -CH2-, -CH(CH3)- o un enlace covalente y Z es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido. 15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 y R 2 son n-propilo, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, a saber 1,3-dipropil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 16. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 es metilo, R 2 es sec-butilo, Y es un enlace covalente, y Z es hidrógeno, a saber 1-metil-3-sec-butil-8-pirazol-4-il-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 17. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 y R 2 son independientemente metilo, n-propilo o ciclopropilmetilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluorometilfenilo o 3-fluorofenilo. 18. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 y R 2 son n-propilo, Y es -CH(CH3)-, y Z es 3trifluorometilfenilo, a saber 1,3-dipropil-8-(1-{1-[3-(trifluorometil)fenil]et-1-il}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 19. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 y R 2 son n-propilo, Y es metileno, y Z es 4-carboxifenilo, a saber 1,3-dipropil-8-{1-[(4-carboxifenil]metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 20. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 es n-propilo, R 2 es etilo, Y es -CH2-, y Z es 3- trifluorometilfenilo, a saber 3-etil-1-propil-8-{1-[3-(trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurina-2,6-diona. 21. Utilización de un antagonista del receptor A2B de adenosina de fórmulas: como una base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable, en las que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno; 56 Y es un enlace covalente o alquileno en el que un carbono puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede ser adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; en las que: alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o (ii) que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alcoxi sustituido se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; amino sustituido se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alquileno sustituido se refiere a: (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes como se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente en (ii); y   la sustitución en alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido es mediante 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - 57   SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad en un mamífero seleccionada de entre aterosclerosis, angiogenia, retinopatía diabética, cáncer, asma, un trastorno inflamatorio del aparato digestivo y un trastorno neurológico. 22. Utilización según la reivindicación 21, en la que el trastorno inflamatorio del aparato digestivo es la diarrea. 23. Utilización según la reivindicación 21, en la que el trastorno neurológico es la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. 24. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor A2B de adenosina de fórmulas: como una base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable, en las que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno; Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede ser adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; en las que alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o 58 (ii) que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en las que todos los sustituyentes están opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alcoxi sustituido se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; amino sustituido se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alquileno sustituido se refiere a: (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes como se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente en (ii), y   la sustitución en alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido es por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. 25. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o fórmula II: en las que: 59   R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo -D-E, en el que D es un enlace covalente o alquileno, y E es alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando D es un enlace covalente E no puede ser alcoxi; R 3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; X es 1,4-pirazoleno; Y es un enlace covalente o alquileno en el que un átomo de carbono puede reemplazarse opcionalmente por -O-, -S- o -NH-, y está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi, amino opcionalmente sustituido, o -COR, en el que R es hidroxi, alcoxi o amino; con la condición de que cuando la sustitución opcional es hidroxi o amino no puede ser adyacente a un heteroátomo; y Z es hidrógeno, arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; con la condición de que Z es hidrógeno solamente cuando Y sea un enlace covalente; en las que: alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o (ii) que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alcoxi sustituido se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; amino sustituido se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; alquileno sustituido se refiere a: (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NRa-, en la que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes como se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente en (ii), y   la sustitución en alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido es por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en las que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula: en la que R 1 , R 2 y R 3 son como se definieron anteriormente; con un compuesto de fórmula Z-Y-X-CO2H, en la que X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que R 1 es n-butilo y R 2 y R 3 son hidrógeno. 27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que Y es metileno y Z es 3-fluorofenilo: a saber ácido 1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-carboxílico. 28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilaminocarbodiimida en N,N-dimetilformamida. 61