ANTAGONISTAS CÍCLICOS PEPTÍDICOS DE CXCR4.

La presente invención se refiere a compuestos antagonistas cíclicos peptídicos de CXCR4 novedosos y a su uso en el tratamiento de enfermedades en las que la patogénesis está mediada por CXCR4 y SDF-1 CXCR4, un receptor acoplado a la proteína G y su ligando natural, el factor-1 derivado de células estromales (SDF- 1; CXCL12), son una pareja de ligando-receptor de la quimiocina. CXCR4 se expresa constitutivamente o en exceso en una amplia variedad de cánceres humanos. SDF-1, el único ligando conocido de CXCR4, se expresa fuertemente en microentornos tumorales, así como en médula ósea, pulmón, hígado, y nódulos linfáticos, es decir, los sitios de los órganos más habitualmente implicados en la metástasis tumoral. La interacción CXCR4/SDF-1 juega un importante papel en múltiples etapas de la tumorigénesis, incluyendo el crecimiento, la invasión, la angiogénesis, y la metástasis tumoral así como en la artritis reumatoide, la fibrosis pulmonar, y la infección por VIH (Tsutsumi y col. (2006) Peptide Science 88(2): 279-289). A la vista de la implicación de CXCR4/SDF-1 en estas graves dolencias, CXCR4 es una atractiva diana terapéutica. AMD3100, un biciclamo antagonista de CXCR4 está actualmente en ensayos clínicos de Fase III para la movilización de citoblastos para el trasplante de citoblastos en pacientes con mieloma múltiple y linfoma no de Hodgkin. AMD070, otra pequeña molécula antagonista de CXCR4, está actualmente en ensayos clínicos de Fase II para la infección por VIH. CTCE9908, un péptido bivalente (dimérico) antagonista de CXCR4, está actualmente en ensayos clínicos de Fase Ib/II para el cáncer. FC131, un antagonista cíclico pentapeptídico de CXCR4, inhibe la unión de 125 I-SDF-1 con transfectantes de CXCR4 con una CI50 de 4 nM (Fujii y col. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42: 3251-3253; Araki y col. (2003) Peptide Science. The Japanese Peptide Society (20041:207-210). Hay una necesidad de antagonistas de CXCR4 mejorados que sean potentes y selectivos, que presenten poca o ninguna actividad frente a otros receptores de quimiocinas. Los compuestos de la presente invención son los mencionados antagonistas de CXCR4 potentes y selectivos. Su elevada potencia permite el uso de dosis bajas en pautas terapéuticas, a la vez que su elevada selectividad minimiza los efectos secundarios adversos no relacionados con la diana. Adicionalmente, los compuestos dados a conocer en el presente documento poseen otras propiedades farmacológicas muy deseables tales como elevada biodisponibilidad cuando se administran por vía subcutánea, buena estabilidad metabólica in vivo, y propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas que permiten una dosificación conveniente. De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un péptido lactama ciclado de fórmula I: en la que: ES 2 367 941 T3 R1-ciclo[X1 - Tyr - X3 -DArg - 2Nal - Gly - X7] - X8 - X9 -X10 - R2 (I) (SEQ ID NO: 1) a) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo amino de la cadena secundaria de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en (D/L) Agl/Glu, Dab/Glu, y Dap/Glu, y R1 es Ac o n-hexanoílo; o b) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X1 y el grupo amino de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Asp/(D/L)Agl, Asp/Dab, Asp/Dap, Glu/(D/L)Agl, Glu/Dab, Glu/Dap, Glu/DDap, y Glu/Lys, y R1 es Ac o Bz, o en el que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en succinilo/(D/L)Agl, succinilo/Dab, succinilo/Dap, succinilo/Lys, y succinilo/Orn, y R1 está ausente; o c) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo -amino de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Ala/Glu, Ala/DGlu, DAla/Glu, DAla/DGlu, Dap(Ac)/Glu, Gly/Asp, Gly/Glu, Gly/DGlu, Leu/Glu, Leu/DGlu, Lys/DGlu, Lys(Ac)/Glu, 2Nal/Glu, Phe/Glu, Phe/DGlu, DPhe/Glu, y DPhe/DGlu, y R1 está ausente; o d) dicha lactama está formada por un enlace amida entre un grupo amino de X1 no no de cadena secundaria y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en ß-Ala/Asp, ß-Ala/Glu, 5-amino-valeril/Asp, 5-aminovaleril/Glu, 4-AMB/Glu, 4- AMPA/Asp, y 4-AMPA/Glu, y R1 está ausente; o e) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo -amino de X2 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X2 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Tyr/Asp, Tyr/Glu, y Tyr/DGlu, y R1 y X1 están cada uno ausente; 2 R1 es un sustituyente del grupo -amino de X1 cuando X1 contiene un grupo -amino y dicho grupo -amino no es un constituyente de dicho enlace lactama amida, seleccionado entre el grupo que consiste en Ac, Bz, y n-hexanoilo, o bien está ausente, en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, y Glu; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Ala, ß-Ala, DAla, 5-aminovalerilo, 4-AMB, 4-AMPA, Asp, Dab, Dap, Dap(Ac), Glu, Gly, Leu, Lys, Lys(Ac), 2Nal, Phe, DPhe, y succinilo, o está ausente; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, DDap, Glu, DGlu, Lys, y Orn; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, Arg, DArg, Gly, Lys, Lys(iPr), y Orn o está ausente; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly, 2Nal, D2Nal, y DPhe, o está ausente; X10 es 2NaL, o está ausente; en el que X8 está ausente, X9 y X10 están cada uno ausente, y cuando X9 está ausente, X10 está ausente, y R2 se selecciona entre el grupo constituido de NH2 y NHEt, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables Expresado de manera alternativa, esto es equivalente al péptido lactama ciclado de fórmula I: en la que: R1-ciclo[X1 - Tyr - X3 -DArg - 2Nal - Gly - X7] - X8 - X9 -X10 - R2 (I) (SEQ ID NO: 1) R1 es un sustituyente en el grupo -amino de X1 cuando X1 contiene un grupo -amino y dicho grupo -amino no es un constituyente de dicho enlace lactama amida, seleccionado entre el grupo que consiste en Ac, Bz, y n-hexanoílo, o está ausente, en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, y Glu; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Ala, ß-Ala, DAla, 5-aminovalerilo, 4-AMB, 4-AMPA, Asp, Dab, Dap, Dap(Ac), Glu, Gly, Leu, Lys, Lys(Ac), 2Nal, Phe, DPhe, y succinilo, o está ausente; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, DDap, Glu, DGlu, Lys, y Orn; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, Arg, DArg, Gly, Lys, Lys(iPr), y Orn, o está ausente; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly, 2Nal, D2Nal, y DPhe, o está ausente; X10 es 2NaI, o está ausente; en el que cuando X8 está ausente, X9 y X10 están cada uno ausente, y cuando X9 está ausente, X10 está ausente, y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt, en la que: ES 2 367 941 T3 a) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo amino de la cadena secundaria de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, donde X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en (D/L) Agl/Glu, Dab/Glu, y Dap/Glu, y R1 es Ac o n-hexanoílo; o b) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X1 y el grupo amino de la cadena secundaria de X7, donde X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Asp/(D/L)Agl, Asp/Dab, Asp/Dap, Glu/(D/L)Agl, Glu/Dab, Glu/Dap, Glu/DDap, y Glu/Lys, y R1 es Ac o Bz, o donde X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en succinilo/(D/L)Agl, succinilo/Dab, succinilo/Dap, succinilo/Lys, y succinilo/Orn, y R1 está ausente; o c) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo -amino de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, donde X1 y X7 son, respectivamente una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Ala/Glu, Ala/DGlu, DAla/Glu, DAla/DGlu, Dap(Ac)/Glu, Gly/Asp, Gly/Glu, Gly/DGlu, Leu/Glu, Leu/DGlu, Lys/DGlu, Lys(Ac)/Glu, 2Nal/Glu, Phe/Glu, Phe/DGlu, DPhe/Glu, y DPhe/DGlu, y R1 está ausente; o d) dicha lactama está formada por un enlace amida entre un grupo amino no no de cadena secundaria de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, donde X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre 3 el grupo que consiste en ß-Ala/Asp,... 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R1-ciclo[X1 - Tyr - X3 -DArg - 2Nal - Gly - X7] - X8 - X9 -X10 - R2 (I) (SEQ ID NO: 1) a) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo amino de la cadena secundaria de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en (D/L) Agl/Glu, Dab/Glu, y Dap/Glu, y R1 es Ac o n-hexanoílo; o b) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X1 y el grupo amino de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Asp/(D/L)Agl, Asp/Dab, Asp/Dap, Glu/(D/L)Agl, Glu/Dab, Glu/Dap, Glu/DDap, y Glu/Lys, y R1 es Ac o Bz, o en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en succinilo/(D/L)Agl, succinilo/Dab, succinilo/Dap, succinilo/Lys, y succinilo/Orn, y R1 está ausente; o c) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo -amino de X1 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en el que X1 y X7 son, respectivamente una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Ala/Glu, Ala/DGlu, DAla/Glu, DAla/DGlu, Dap(Ac)/Glu, Gly/Asp, Gly/Glu, Gly/DGlu, Leu/Glu, Leu/DGlu, Lys/DGlu, Lys(Ac)/Glu, 2Nal/Glu, Phe/Glu, Phe/DGlu, DPhe/Glu, y DPhe/DGlu, y R1 está ausente; o d) dicha lactama está formada por un enlace amida entre un grupo amino de X1 no no de cadena secundaria y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en la que X1 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en ß-Ala/Asp, ß-Ala/Glu, 5-amino-valeril/Asp, 5aminovaleril/Glu, 4-AMB/Glu, 4-AMPA/Asp, y 4-AMPA/Glu, y R1 está ausente; o e) dicha lactama está formada por un enlace amida entre el grupo -amino de X2 y el grupo carboxilo de la cadena secundaria de X7, en el que X2 y X7 son, respectivamente, una pareja seleccionada entre el grupo que consiste en Tyr/Asp, Tyr/Glu, y Tyr/DGlu, y R1 y X1 están cada uno ausente; R1 es un sustituyente del grupo -amino de X1 cuando X1 contiene un grupo -amino y dicho grupo -amino no es un constituyente de dicho enlace lactama amida, seleccionado entre el grupo que consiste en Ac, Bz, y n-hexanoílo, o está ausente, en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, y Glu; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Ala, ß-Ala, DAla, 5-aminovalerilo, 4-AMB, 4-AMPA, Asp, Dab, Dap, Dap(Ac), Glu, Gly, Leu, Lys, Lys(Ac), 2Nal, Phe, DPhe, y succinilo, o está ausente; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, DDap, Glu, DGlu, Lys, y Orn; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, Arg, DArg, Gly, Lys, Lys(iPr), y Orn o está ausente; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly, 2Nal, D2Nal, y DPhe, o está ausente; X10 es 2NaL, o está ausente; en el que X8 está ausente, X9 y X10 están cada uno ausente, y cuando X9 está ausente, X10 está ausente, y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. ES 2 367 941 T3 2. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ac y Bz, o está ausente; X1, se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, 4-AMB, 4-AMPA, Asp, Dab, Dap, Dap(Ac), Glu, 2Nal, Phe, y succinilo, o está ausente; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); 147 X7 se selecciona entre el grupo que consiste en Asp, Dab, Dap, Glu, DGlu, Lys, y Orn; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, y Lys, o está ausente; X9 está ausente; X10 está ausente; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt. 3. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ac y Bz, o está ausente; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en DAla, 5-aminovalerilo, 4-AMPA, Asp, Glu, Leu, Lys(Ac), Phe, DPhe, y succinilo; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dab, Dap, DDap, Glu, y Glu; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, DArg, y Lys, o está ausente; X9 está ausente; X10 está ausente; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt. 4. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ac y Bz, y n-hexanoílo, o está ausente; X1, se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Ala, ß-Ala, Asp, Dap, Glu, Gly, Lys, y Phe; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dap, Glu, y DGlu; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, Arg, Gly, Lys, Lys(iPr), y Orn, o está ausente; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly, 2NaI, D2NaI y DPhe, o está ausente; X10 es 2NaI, o está ausente; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt. 5. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 en el que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ac y Bz, o está ausente; X1, se selecciona entre el grupo que consiste en Ala, 5-aminovalerilo, Asp, Glu, Gly, Phe, DPhe, y succinilo; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, Lys(iPr), y Lys(Me2); X7 se selecciona entre el grupo que consiste en (D/L)Agl, Asp, Dap, Glu, y Glu; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en ß-Ala, Arg, Gly, Lys, Lys(iPr), y Orn, o está ausente; X9 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly, D2NaI y DPhe, o está ausente; X10 es 2NaI, o está ausente; y ES 2 367 941 T3 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt. 6. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, 4, o 5, en el que: X1 se selecciona entre el grupo que consiste en Gly y Phe; 148 X3 es Lys(iPr); y X7 es DGlu. 7. El péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5 en el que: R1 está ausente; 5 X1, se selecciona entre el grupo que consiste en Gly y Phe; X3 es Lys(iPr); X7 es DGlu; X8 se selecciona entre el grupo que consiste en Arg, y Lys(iPr), o está ausente; X9 está ausente; 10 X10 está ausente; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en NH2 y NHEt. 8. Un péptido lactama ciclado de fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. ES 2 367 941 T3 9. El péptido lactama ciclado de la reivindicación 8, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal del 25 ácido acético. 10. Una composición farmacéutica que comprende un péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. Un péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1-9, para uso en terapia. 12. Un péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, fibrosis pulmonar, infección por VIH, o un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de riñón, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, cáncer 35 colorrectal, mieloma múltiple, glioblastoma multiforme, y leucemia linfocítica crónica. 13. Uso de un péptido lactama ciclado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, fibrosis pulmonar, infección por VIH, o un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de riñón, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de 40 pulmón, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, glioblastoma multiforme, y leucemia linfocítica crónica. 149