AMIDAS DE ÁCIDO 3-HETEROCICLIL-3-HIDROXI-2-AMINO-PROPIÓNICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANALGÉSICA Y/O INMUNOESTIMULANTE.

Amidas del ácido 3-heterociclil-3-hidroxi-2-amino-popriónico y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante Antecedentes de la invención Reivindicación de prioridad: La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos número 60/647,271 presentada el 26 de enero de 2005. Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que poseen actividad analgésica y, en algunos casos, inmunoestimulante. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como ingredientes activos para aliviar o eliminar el dolor en mamíferos y/o estimular el sistema inmune en mamíferos y a procesos para usar estas composiciones farmacéuticas como analgésicos y/o inmunoestimulantes. Técnica anterior Diversos compuestos comprendidos dentro de una o más de las definiciones generales como "derivados de amidas de ácido 3-aril-3-hidroxi-2-amino-propiónico, de amidas de ácido 3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino -propiónico, de 1aril-1-hidroxi-2,3-diamino-propilaminas, 1-heteroaril-1-hidroxi-2,3-diamino-propilaminas" se conocen en la literatura de patentes y científica. Por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos US 2003/0153768 y US 2003/0050299 divulgan diversos ejemplos de los compuestos conocidos antes mencionados. Se ha propuesto que los compuestos N-acilo de estas referencias son útiles como inhibidores de la N-acilesfingosina glucosiltransferasa, la amida y los compuestos reducidos se describen como intermediarios en sus preparaciones. A continuación se presentan ejemplos específicos ilustrativos de compuestos de dichas referencias: 2 E06719438 07-11-2011   En la publicación Shin et al. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301 se divulgan los siguientes compuestos: (1R,2R)-2-((S)-1-feniletilamino)-3- morfolino-1-fenilpropan-1-ol D-treo-PDMP L-treo-PDMP y algunos otros compuestos usados en los procedimientos de esta invención se encuentran disponibles comercialmente; en formas racémicas y enantioméricas puras, según corresponda, en Matreya, LLC Pleasant Gap, Pensilvania. L-treo-PDMP En las patentes de los Estados Unidos números 5,945,442; 5,952,370; 6,030,995 y 6,051,598, todas relacionadas entre sí, ya que se basan en divulgaciones iguales o relacionadas, se describen los compuestos que son estructuralmente similares a los compuestos conocidos indicados anteriormente. Se ha propuesto que los compuestos de las referencias de estas patentes de los Estados Unidos son inhibidores de los compuestos de la enzima glucosilceramida (GlcCer) sintetasa. Una publicación de Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97, divulga el compuesto de fórmula 3 (1R,2R)-2-amino)-3-morfolino-1- fenilpropan-1-ol E06719438 07-11-2011   La solicitud PCT publicada WO 01/38228 divulga en relación con un procedimiento cromatográfico En Kastron et al. en Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7 se divulga el siguiente compuesto. DL-eritro Considerablemente, a leal saber y entender de los presentes inventores, ninguno de los compuestos de la técnica anterior indicados se divulga en la técnica anterior como poseedor de actividad analgésica o inmunoestimulante. En el documento US 5,767,121 A se divulgan derivados de piridina y el uso de los derivados de la piridina como, entre otros, analgésicos e inmunomoduladores. Tucker, et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2525-2533) divulga inhibidores de proteasa HIV-1 que contienen un isóstero en estado de transición de hidroxilamina. Sumario de la invención La presente invención se dirige a nuevos compuestos mostrados mediante las fórmulas estructurales dadas a continuación: COMPUESTO 19; treo COMPUESTO 50 treo 4 E06719438 07-11-2011   en las cuales R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5 en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos; COMPUESTO 70 COMPUESTO 49 en la cual R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5 en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos; COMPUESTO 300 en la cual R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5 en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos; treo treo en las cuales R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5 en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos; (+)-treo COMPUESTO 301 COMPUESTO 302 en la cual R4 es H, un alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5 en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos y a todas las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos nuevos E06719438 07-11-2011   antes mencionados para uso como analgésicos y/o inmunoestimulantes en mamíferos y a procedimientos para uso de estas composiciones farmacéuticas como analgésicos y/o como inmunoestimulantes. Descripción detallada de la invención En la sección Sumario de la presente solicitud de patente se proporciona una descripción general de los compuestos de la invención. Diversos compuestos de la invención contienen uno o más centros asimétricos, de forma tal que los compuestos pueden existir tanto en forma enantiomérica como diastereoisomérica. De hecho, la mayoría de los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos asimétricos adyacentes recíprocamente y por lo tanto pueden existir en forma eritro o treo, donde cada una de estas dos formas tiene enantiómeros dextrógiro (D) o levógiro (L). Si bien la forma treo es generalmente preferible de conformidad con la presente invención para actividad analgésica, a menos que se indique específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas y racémicas. Habida cuenta de lo anterior, debe entenderse claramente que la designación DL o "(+/-)" o "(±)" en esta solicitud incluye el enantiómero dextrógiro puro, el enantiómero levógiro puro y todas las mezclas racémicas, incluidas mezclas donde los dos enantiómeros están presentes en proporciones iguales o diferentes. Asimismo, por razones de simplicidad, en muchas de las fórmulas estructurales, como en el siguiente ejemplo, únicamente uno de los enantiómeros se indica realmente pero cuando figura la designación DL (o (+/-) o (±)) también incluye la forma enantiomérica (imagen espejo) de la estructura que se muestra efectivamente en la fórmula. Por ejemplo: Por consiguiente, en el ejemplo anterior únicamente se indica un enantiómero pero como la designación DL (o (+/-) o (±)) figura bajo la fórmula, su isómero óptico y también se incluyen todas las mezclas racémicas de los dos isómeros ópticos. En el caso de algunos compuestos de la presente invención un enantiómero de treo y, en algunos casos de eritro, es significativamente más activo como un analgésico o inmunoestimulante que el otro enantiómero del mismo par. Por este motivo, el enantiómero aislado que es significativamente más activo que el otro se considera una composición nueva e inventiva incluso si la mezcla racémica o un único enantiómero de los mismos compuestos ya han sido descritos en la técnica anterior. Algunos de los compuestos nuevos de la presente invención pueden contener tres o más centros asimétricos. Teniendo en cuenta los ejemplos anteriores un entendido en la técnica debería comprender fácilmente el alcance de cada ejemplo descrito, si bien en un sentido amplio, todos los isómeros, enantiómeros y mezclas racémicas se encuentran incluidos dentro del alcance de la invención. El término alquilo en la descripción y definición general de los compuestos incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. En términos generales, los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y estas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos también se encuentran dentro del alcance de la invención. En referencia a los nuevos compuestos de la invención, el grupo R4, indicado anteriormente y en las 6 E06719438 07-11-2011   reivindicaciones es preferiblemente H. Los compuestos nuevos más preferidos de la presente se divulgan con sus fórmulas estructurales en la Tabla y o descripción que figuran a continuación, que indican actividad de los compuestos ejemplares respecto de su capacidad para actuar como analgésicos. Actividad biológica, modos de administración Los nuevos compuestos de la invención poseen actividad analgésica y/o inmunoestimulante en mamíferos. Los presentes inventores han descubierto que algunos de los compuestos descritos en la introducción que ya son conocidos en la técnica también tienen efectos analgésicos en mamíferos. A leal saber y entender de los presentes inventores, la actividad biológica analgésica o inmunoestimulante de los compuestos conocidos no era conocida con anterioridad al presente descubrimiento. Un modelo o ensayo aceptado... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 2. Un compuesto de fórmula (i) o (ii) en las cuales R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 en el cual R4 es H. 4. Un compuesto de fórmula o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 5. Un compuesto de fórmula en la cual R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en el cual R4 es H. 7. Un compuesto de fórmula treo treo E06719438 07-11-2011   en la cual R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 en el cual R4 es H. 9. Un compuesto de fórmula (i) o (ii) en las cuales R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en el cual R4 es H. 11. Un compuesto de fórmula treo treo (+)-treo en la cual R4 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o CO-R5, en el cual R5 es alquilo de 1 a 6 carbonos o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 en el cual R4 es H. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero. 14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un mamífero. 21 E06719438 07-11-2011