6-OXO-1,6-DIHIDROPIRIMIDÍN-2-ILS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS.

6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ils en el tratamiento de enfermedades proliferativas Resumen La presente invención se relaciona en general con nuevos compuestos que inhiben el enlazamiento de la proteína Smac con el Inhibidor de Proteínas que intervienen en la Apoptosis (IAP). La presente invención incluye nuevos compuestos, nuevas composiciones, su uso y métodos para su fabricación, en donde tales compuestos son generalmente farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción confía en la inhibición de la interacción IAP/Caspasa 9 o Smac/IAP, y más particularmente útil en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido cáncer. Antecedentes de la invención La muerte celular programada juega un papel crítico en la regulación del número de células y en la eliminación de las células estresadas o dañadas de los tejidos normales. En realidad, la red de mecanismos de señalización apoptótica inherente a la mayoría de los tipos de células constituye una barrera importante para el desarrollo y avance del cáncer humano. Ya que la radiación y las quimioterapias más comúnmente utilizadas confían en la activación de las rutas apoptóticas para matar las células cancerosas, las células tumorales que son capaces de evadir la muerte celular programada a menudo se hacen resistentes al tratamiento. Las redes de señalización de la apoptosis se clasifican ya sea como extrínsecas cuando son mediadas por interacciones de muerte receptor-ligando o como intrínsecas cuando son mediadas por estrés celular y permeabilización mitocondrial. Ambas rutas finalmente convergen sobre Caspasas individuales. Una vez activadas, las Caspasas escinden una cantidad de sustratos relacionados con la muerte celular, que efectúan la destrucción de la célula. Las células tumorales han desarrollado una cantidad de estrategias para evitar la apoptosis. Un mecanismo molecular recientemente reportado involucra la sobreexpresión de miembros de la familia IAP. Los IAP sabotean la apoptosis por medio de la interacción directa y neutralización de las Caspasas. Los prototipos de los IAP, XIAP y cIAP, tienen tres dominios funcionales denominados dominios BIR 1, 2 & 3. El dominio BIR3 interactúa directamente con la Caspasa 9 e inhibe su habilidad para enlazar y escindir su sustrato natural, la Procaspasa 3. Se ha reportado que una proteína mitocondrial proapoptótica, Smac (también conocida como DIABLO), es capaz de neutralizar XIAP y/o cIAP por medio del enlazamiento con un bolsillo para enlazamiento del péptido (sitio de enlazamiento de Smac) sobre la superficie de BIR3 excluyendo así la interacción entre XIAP y/o cIAP y la Caspasa 9. También se ha reportado que el enlazamiento de péptidos derivados de Smac activa la poliubiquitinación autocatalítica y la degradación posterior mediada por el proteosoma de CIAP1. La presente invención se relaciona con moléculas terapéuticas que se enlazan con el bolsillo de enlazamiento de Smac promoviendo así la activación de la Caspasa. Tales moléculas terapéuticas son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido el cáncer. Resumen de la invención La presente invención se relaciona en general con nuevos compuestos que imitan el enlazamiento de la proteína Smac con el Inhibidor de Proteínas que intervienen en la Apoptosis (IAP). La presente invención incluye nuevos compuestos, nuevas composiciones, su uso y métodos para su fabricación, donde tales compuestos son generalmente útiles farmacológicamente como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción confía en la inhibición de la interacción IAP/Caspasa 9 o Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluido cáncer. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I): 2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4 o cicloalquilo C3 - C10, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, o cicloalquilo C3 - C10, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; y R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 y R3 son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, CH2-Z, o R2 y R3 forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; D1 y D2 son independientemente C, CH, o N, en donde al menos uno de entre D1 o D2 es N; cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, aril alcoxi C1 - C10, het alcoxi C1 - C10, OH, O-alquilo C1 - C10, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, aril alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, O-(CH2)0-6 het, -OR11, C(O)R11,-C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)- R12, o NR11-S(O)2-R12, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 - 10 miembros; M es C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, O, N(R4), o un enlace; U se selecciona de: (a) CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5) S(O)mR6, C(R4)(R5)N(R6)(R7), N(R6)(R7), O(R6), en donde m es 0, 1, ó 2; R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, halo, alquilo C0 - 10, alquil C0 - 10 - arilo, alquil C0 - 10 - het, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6 - cicloalquil C3 - C7 - arilo, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, o (CR4R5)0-6-(CH)0-6-(CH)0-1(het)1-2, en donde R4, R5, R6, y R7 independientes pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos para formar un anillo de 4 - 10 miembros; o (b)   en donde A es un anillo aromático, un het de 5 - 7 miembros o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquier posición de los anillos está sustituida o no sustituida con uno o más de los Q; D se selecciona de (a) un enlace, -CO-, -C(O)- alquileno C1 - 7 o arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, alquilo C1 - 7 - OH, en donde alquilo, alquileno o arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, OH, -O- alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6 o -CF3 en donde m es 0, 1, ó 2; o (b) -N(R15) en donde R15 es H, alquilo C1 - 7 (sustituido o no sustituido), arilo, het,-O(cicloalquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), O(alquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), C(O)-alquilo C1 - C10, C(O)-alquil C0 - C10 - arilo, C(O)-alquilo C1 -C10, C-(O)-alquil C0 - C10 - het, SO2- alquilo C1 - C10, SO2-(alquilarilo C0 - C10), o SO2-(alquilhet C0 - C10); Cada Y es independientemente H, F, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, arilalcoxi C1 - C10, hetalcoxi C1 - C10, OH, Oalquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, arilo alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 arilo, (CH2)1-6-het, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilarilo, het están sustituidos o no sustituidos; y cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; 3   Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo; X es H, arilo, cicloalquilo, het, o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquiera puede estar sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo, cicloalquilo y het son alquilo, halo, alcoxi C1 - C6, N(R5)R6, CN, NO2, O, Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo R5, S(O)yR5, C(O)N(R5)R6, S(O)yN(R5)R6; N(R5)C(O)R6, o N(R5)S(O)yR6, en donde y es 0, 1, ó 2; het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1 - 4 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O, y S; o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que incluye un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde het está sustituido o no sustituido; R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, C(O)alquilo C1 - C10, -C(O)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH- (CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo C1 - C10, -C(S)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, C(S)-O- (CH2)0-6-arilo,-C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(C2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11 C(O)NR11R12,... 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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4 o cicloalquilo C3 - C10, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, o cicloalquilo C3 - C10, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; y R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 y R3 son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, CH2-Z, o R2 y R3 forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; y Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; D1 y D2 son independientemente C, CH, o N, en donde al menos uno de entre D1 o D2 es N; cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, aril alcoxi C1 - C10, het alcoxi C1 - C10, OH, O-alquilo C1 - C10, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, aril alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, O-(CH2)0-6 het, -OR11, C(O)R11,-C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), NR11-C(O)- R12, o NR11-S(O)2-R12, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 - 10 miembros; M es C(R4)(R5), C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, O, N(R4), o un enlace; U se selecciona de: (a) CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5) S(O)mR6, C(R4)(R5)N(R6)(R7), N(R6)(R7), O(R6), en donde m es 0, 1, ó 2; R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, halo, alquilo C0 - 10, alquil C0 - 10 - arilo, alquil C0 - 10 - het, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6 - cicloalquil C3 - C7 - arilo, (CR4R5)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, o (CR4R5)0-6-(CH)0-6-(CH)0-1(het)1-2, en donde R4, R5, R6, y R7 independientes pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden estar unidos para formar un anillo de 4 - 10 miembros; o (b)   en donde A es un anillo aromático, un het de 5 - 7 miembros o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquier posición de los anillos está sustituida o no sustituida con uno o más de los Q; D se selecciona de 51   (a) un enlace, -CO-, -C(O)- alquileno C1 - 7 o arileno, -CF2-, -O-, -S(O)m, 1,3-dioxolano, alquilo C1 - 7 - OH, en donde alquilo, alquileno o arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, OH, -O- alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6 o -CF3 en donde m es 0, 1, ó 2; o (b) -N(R15) en donde R15 es H, alquilo C1 - 7 (sustituido o no sustituido), arilo, het,-O(cicloalquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), O(alquilo C1 - 7) (sustituido o no sustituido), C(O)-alquilo C1 - C10, C(O)-alquil C0 - C10 - arilo, C(O)-alquilo C1 -C10, C-(O)-alquil C0 - C10 - het, SO2- alquilo C1 - C10, SO2-(alquilarilo C0 - C10), o SO2-(alquilhet C0 - C10); Cada Y es independientemente H, F, alquilo C1 - C10, alcoxi C1 - C10, arilalcoxi C1 - C10, hetalcoxi C1 - C10, OH, Oalquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, arilo alquilo C1 - C10, het alquilo C1 - C10, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 arilo, (CH2)1-6-het, O-(CH2)0-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilarilo, het están sustituidos o no sustituidos; y cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo; X es H, arilo, cicloalquilo, het, o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que puede incluir un anillo aromático, o un het de 5 - 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde cualquiera puede estar sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes sobre el arilo, cicloalquilo y het son alquilo, halo, alcoxi C1 - C6, N(R5)R6, CN, NO2, O, Q junto con R4, R6 o Y pueden formar un anillo R5, S(O)yR5, C(O)N(R5)R6, S(O)yN(R5)R6; N(R5)C(O)R6, o N(R5)S(O)yR6, en donde y es 0, 1, ó 2; het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1 - 4 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O, y S; o un sistema anular fusionado de 8 - 12 miembros que incluye un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros (aromático o no aromático) que contiene 1, 2, ó 3 átomos en el heteroanillo seleccionados de entre N, O y S, en donde het está sustituido o no sustituido; R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1 - C10, (CH2)0-6-cicloalquilo C3 - C7, (CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2, C(O)alquilo C1 - C10, -C(O)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, -C(O)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH- (CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo C1 - C10, -C(S)-(CH2)1-6- cicloalquilo C3 - C7, C(S)-O- (CH2)0-6-arilo,-C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(C2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11 C(O)NR11R12, O=(O)OR11, S(O)mR11, S(O)mNR11R12, C(S)R11, C(S)NR11R12, o C(S)OR11, and m = 0, 1 o 2, en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están sustituidos o no sustituidos; o R11 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno forman het; en donde los sustituyentes alquilo de R11 y R12 pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1 - C10, halógeno, OH, O-alquil C1 - C6 - S -alquilo C1 - C6, CF3 o NR11R12; y sustituyentes cicloalquilo sustituidos de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre un alqueno C2 - C10, alquilo C1 - C6, halógeno, OH, O-alquilo C1 - C6, S-alquilo C1 - C6, CF3, o NR11R12; y het sustituido o arilo sustituido de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, alquilo C1 - C4, alcoxi C1 - C4; nitro, CN, O-C(O)-alquilo C1 - C4, o C(O)-O-alquilo C1 - C4; en donde los sustituyentes sobre grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, A, y X son independientemente halo, hidroxi, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, alcanoilo C1 - C6; alcoxi C1 - C6, arilo, aril alquilo C1 - C6, amino, amino alquilo C1 - C6, dialquil amino C1 - C6, alcanoilo C1 - C6, amino alcoxi C1 - C6, nitro, ciano, ciano alquilo C1 - C6, carboxi, carbalcoxi C1 - C6, alcanoilo C1 - C6, ariloilo, arilalcanoilo C1 - C6, carbamoilo, N-mono- o N,N-di alquil C1 - C6 carbamoilo, éster del ácido alquil C1 - C6 carbámico, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio C1 - C6, sulfoamino, sulfonamida, benzosulfonamida, sulfonato, sulfanil alquilo C1 - C6, aril sulfonamida, halógeno sustituido, aril sulfonato, alquilsulfinilo C1 - C6, arilsulfinilo; arilo-alquilsulfinilo C1 - C6, alquilarilosulfinilo C1 - C6, alquilsulfonilo C1 - C6, arilsulfonilo, arilo-alquilsulfonilo C1 - C6, alquilarilosulfinilo C1 - C6, alquilsulfonilo C1 - C6, arilsulfonilo, ariloalquilsulfonilo C1 - C6, arilo alquil C1 - C6 alquilarilosulfonilo C1 - C6, halógeno- alquilmercapto C1 - C6, halógenoalquilsulfonilo C1 - C6, fosfono (-P(=O)(OH)2), hidroxi- alcoxi C1 - C6 fosforilo o di-alcoxifosforilo C1 - C6, (R9)NC(O)- N10R10R13, éster del ácido alquil C1 - C6 carbámico o carbamatos o -NR8R14, en donde R8 y R14 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente H o alquilo C1 - C6, o R8 y R14 junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno en el heteroanillo y puede opcionalmente contener uno o dos átomos adicionales en el heteroanillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con alquilo C1 - C6, halo, alquenilo C2 - C6, alquenilo C2 - C6, hidroxi, alcoxi C1 - C6, nitro, amino, alquilo C1 - C6, amino, di alquil C1 - C6 amina, ciano, carboxi, carbalcoxi C1 - C6, formilo, alcanoilo C1 - C6, oxo, carbarmoilo, N- alquil C1 - C6 o N,N-di alquil C1 - C6 carbamoilo, mercapto, o alquiltio C1 - C6, y R9, R10, y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquilo C1 - C6 sustituido con halógeno, arilo, aril alquilo C1 - C6, arilo sustituido con halógeno, aril alquilo C1 - C6 sustituido con halógeno. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: 52   R1 es H o alquilo C1 - C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 - C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R1 y R2 pueden ser tomados juntos para formar un anillo o un het; R3 y R3 son independientemente H, CF3, C2F5, alquilo C1 - C4, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, CH2-Z, o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están únicos forman het, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo o het pueden estar sustituidos o no sustituidos; Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; cada Q es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1 - C10, (CH2)0-6 - cicloalquilo C3 - C7, arilo, het, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y het están sustituidos o no sustituidos, n es 0, 1, ó 2, y los Q independientes pueden unirse para formar un anillo de 5 - 10 miembros; M es C(R4)(R5), C(O), C(S), o un enlace; U es CON(R6)(R7), CN(R6)(R7), SOmN(R6)(R7), R4, C(R4)(R5)O(R6), C(R4)(R5), o C(R4)(R5)N(R6)(R7). 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde: R1 es H o alquilo C1 - C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 - C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R3 y R3 son independientemente H, o alquilo C1 - C4; Q es arilo que está sustituido o no sustituido; M es alquilo C1 - C4, C(O), o un enlace; U es CON(R6)(R7), o CN(R6)(R7), en donde R6 y R7 son independientemente arilo, o cicloalquilo-het, y arilo o cicloalquilo-het pueden estar sustituidos o no sustituidos. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde M es benceno o fluorobenceno, y U es CON(R6)(R7), o CN(R6)(R7), en donde R6 y R7 son independientemente tetrahidro-naftaleno, o fluorobenceno. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es H o alquilo C1 - C4, en donde R1 puede estar sustituido o no sustituido; R2 es H o alquilo C1 - C4, en donde R2 puede estar sustituido o no sustituido; R3 y R3 son independientemente H, o alquilo C1 - C4; Q es arilo que está sustituido o no sustituido; M es alquilo C1 - C4, C(O), o un enlace; U es aril-V-arilo, aril-V-het, o het-V-arilo, en donde V es C(O)-N(R15), het, O, o un enlace, y arilo, het pueden estar sustituidos o no sustituidos. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde Q es benceno o fluorobenceno, el grupo het de U es piridina o tiazol, y el grupo arilo de U es fluorobenceno, o benceno fusionado con dioxolano. 7. Un compuesto seleccionado de entre: (S)-N-(5-(4-Fludro-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidropirazin-2-il)-2metilamino-propionamida; 53 54 (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidropirimidin-5-il)-2- metilamino-propionamida; (S)-N- {5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil-1,2,3,-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-acetil]1-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il} -2- metilamino-propionamida; (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-etil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2- metilamino-propionamida; (S)-N-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)acetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2- metilamino-propionamida; (S)-N-{2-(4- Fluoro-fenil)-1-[2-((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-amino)-etil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2- metilamino-propionamida; (S)-N-[4-[(4-Fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-5-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[1-[(4-Fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[4-[5-(4-Fluro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fuoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimiidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-il]1-5-(4-fluor-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-(5-(4-Fluoro-fenil)-4-{5-[(4-Fluoro-fenil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)-2-metilamino- propionamida; (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-{5-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2- metilamino-propionamida; (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2- metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2- metilamino-propionamida; (S)-N-[4-[5-(5-Fluoro-1-Fluoro-3-metil-iondol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2- metilamino-propionamida; (S)-N-[1-[5-(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fl uro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-4-ilmetil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{2-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-4-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il}-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-ilmetil)-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[1-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-piridin-3-ilmetil)-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida;   (S)-N-[4-[5-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[1-[5-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{4-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-3-oxo-5-fenil-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-metilaminopropionamida; (S)-N-[4-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-5-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-[1-[4-(4-Fluoro-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]-2-metilamino- propionamida; (S)-N-{1-[4-(4-Fluorb-benzoil)-tiazol-2-ilmetil]-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidro-pirirmidin-5-il}-2-metilamino-prpionamida; (S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-2-fenil-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)- propionamida; (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-5-fenil-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)- propionamida; (S)-N-(2-(3-Trifluorometil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbomoil]-metil}-1,6-ciclo-pirimidin-5-il)- 2-metilamino-propionamida; (S)-N-(5-(3-Trifluorometil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)- 2-metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-[((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-carbamoil)-metil]-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)- 2-metilamino-propionamida; (S)-N-{5-(4-Fluoro-fenil)-4-[((R)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il-carbamoil)-metil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2- metilamino-propionamida; (S)-2-Metilamino-N-(6-oxo-1-{((R)(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil)-metil}-2-toli-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)- propionamida; (S)-2-Metilamino-N-(3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}naftalen-3,4-dihidro-pirazin-2-il)- propianamide; (S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5- il)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-(5-(4-Flubro-2-metil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2- il)-2-metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(2,4-Dimetil-fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2- metilamino-propionamida; (S)-N-(5-(2,4-Dimetil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-2- metilamino-propionamida; (S)-N-(2-(4-Fluoro-2-metil)fenil)-6-oxo-1-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamol]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5- il)-2-metilamino-butiramida; (S)-N-(5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-4-{[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-3,4-dihidro-pirazin-2- il)-2-metilamino-butiramida; (S)-N-(2-(4-Ciano-fenil)-6-oxo-1-{([(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-metil}-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)-2- metilamino-propionamida;     N-Metil-3-(5-((S)- 2-metilamino-propionilamino)-6-oxo-1- {