(6-FLUOR-BENZO[1,3]DIOXOLIL)-MORFOLIN-4-IL-METANONAS Y SU USO COMO LIGANDOS DE CB1.

Compuestos de la fórmula (I) en la queel átomo de carbono asimétrico C* tiene la configuración R;

R1 es flúor o cloro y R2 es hidrógeno o en donde R1 es hidrógeno y R2 es cloro. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

(6-Fluor-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas y su uso como ligandos de CB1.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzo[1,3]dioxolilo disustituidos estereoespecíficamente en posición 2, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen a su utilización como medicamentos. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.

La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I):

en la que

el átomo de carbono asimétrico C^text{*} tiene la configuración R;

y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CB1. Se han descrito genéricamente en la solicitud de patente PCT nº WO 2004/013120 (Hoffmann-La Roche AG).

Se han aislados dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CB₁ y CB₂), pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB1, CB1A y CB1B, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CB1 está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por lo tanto y con el fin hbox{de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CB1.}

El Δ⁹-tetrahidrocanabinol (Δ⁹-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), el cáñamo (Cannabis sativa) (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord.), "Canabinoides as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press). El Δ⁹-THC es un agonista no selectivo del receptor CB1/2 y en EE.UU. se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del Δ⁹-THC, para aliviar la CIE (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).

Se ha identificado la anandamida (araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CB1 (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). En nervios presinápticos terminales, la anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa y los canales de Ca²⁺ sensibles al voltaje y activan el canal de K⁺ rectificando interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando de este modo la liberación de neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. 90 (1) (2001) 45-60).

La anandamida al igual que el Δ⁹-THC aumenta también la alimentación gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CB1. Los antagonistas selectivos de CB1 bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).

La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de comida, los ratones "knockout" de receptor CB1 comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de CB1, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de tipo salvaje, pero no en los ratones "knockout". Además, la señalización deficiente de leptina se asociada con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CB1 para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).

Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos de CB1 (SR-141716 y SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Canabinoide antagonists: From research tools to potential new drugs". Resúmenes de ponencias, 222º Congreso Nacional ACS, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001). El SR-141716 reduce el peso corporal y el perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos estudios de fase III (lípidos RIO, RIO-Europa y RIO-Norteamérica). Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US).

Los pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de canabinoide se describen en las patentes US- 5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546.

Las piridinas, pirimidinas y pirazinas sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se describen en la solicitud de patente US-04/0259887 y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684.

Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CB1 son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de ello la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J....

1. Compuestos de la fórmula (I)

en la que

el átomo de carbono asimétrico C^text{*} tiene la configuración R;

R¹ es flúor o cloro y

R² es hidrógeno o

en donde R¹ es hidrógeno y R² es cloro.

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R¹ es flúor y R² es hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, que es la (R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹ es hidrógeno y R² es cloro.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, que es la (R)-2-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, ya definida en una cualquiera de las reinvindicaciones 1 a 5, cuyo proceso comprende:

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

en la que R¹ y R² tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de una base fuerte, con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R¹ y R² tienen los significados definidos en la reivindicación 1;

y aislar el isómero de la fórmula I por HPLC quiral preparativa.

7. Un proceso según la reivindicación 7 para la obtención de la (R)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona, cuyo proceso comprende:

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

en presencia de una base fuerte con cloruro de 4-morfolinacarbonilo para obtener un compuesto de la fórmula

y aislar el isómero R de la fórmula I por HPLC quiral preparativa.

8. El compuesto de la fórmula IIIa, que es la 2-(2,4-diclorofenil)-2-(2-fluorfenil)-6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-il-morfolin-4-il-metanona.

9. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CB1.

12. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del CB1.