INHIBIDORES DE ASPARTIL-PROTEASA.

Un compuesto seleccionado de los números de compuestos: 5a, 5b,

5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 10-21, 58, 67, 68 y 328, en donde dicho compuesto tiene la estructura:**Fórmula**

Inhibidores de aspartil-proteasa CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil-proteasas. En una realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de la aspartil-proteasa de HIV caracterizados por peculiaridades estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son adecuados muy particularmente para inhibir la actividad de las proteasas de HIV-1 y HIV-2 y por consiguiente pueden ser utilizados ventajosamente como agentes anti-virales contra los virus HIV-1 y HIV-2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El virus de la inmunodeficiencia humana ("HIV") es el agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") -una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, particularmente de las células T CD4+, con propensión concomitante a infecciones oportunistas y a su complejo precursor afín al SIDA ("ARC") -un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como en el caso de varios otros retrovirus, HIV codifica la producción de una proteasa que realiza la escisión posttraduccional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985) ) . Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la DNA-polimerasa dependiente del RNA del virión (transcriptasa inversa) , una endonucleasa, proteasa del HIV, y gag, que codifica las proteínas del núcleo del virión (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985) ; L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp. 329-351 (1987) ; M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986) ) .

Se han diseñado varios agentes sintéticos anti-virales direccionados a diversas etapas en el ciclo de replicación del HIV. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la fijación viral a los linfocitos T CD4+ (por ejemplo, CD4 soluble) , y compuestos que interfieren con la replicación viral por inhibir la transcriptasa inversa viral (por ejemplo didanosina y zidovudina (AZT) ) e inhiben la integración del DNA viral en el DNA celular ( (M.S. Hirsh y R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N.Eng.J.Med., 328, p. 1686 (1993) ) . Sin embargo, tales agentes, que están dirigidos fundamentalmente a las primeras etapas de la replicación viral, no evitan la producción de viriones infecciosos en las células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha conducido a toxicidad celular y efectos secundarios indeseables, tales como anemia y supresión de la médula ósea.

Más recientemente, el foco del diseño de fármacos antivirales se ha puesto en la creación de compuestos que inhiben la formación de viriores infecciosos por interferir con el procesamiento de los precursores de las poliproteínas virales. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación (Kohl., N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988) ) . El potencial anti-viral de la inhibición de la proteasa del HIV se ha demostrado utilizando inhibidores peptídicos.

Más recientemente, varios inhibidores de proteasas de molécula pequeña han llegado a estar disponibles para el tratamiento de las infecciones de HIV. Entre éstos se encuentra la molécula que contiene sulfonamida, Agenerase® (amprenavir) . La Agenerase® se describe en la patente de los Estados Unidos 5.585.397. Otros inhibidores de sulfonamidas de aspartilproteasa se describen en las patentes de Estados Unidos 5.691.372, 5.510.388, 5.521.219, 5.639.769, 5.714.605, 5.744.481, 5.786.483, 5.830.897 and 5.843.946.

Dado que los pacientes infectados por HIV desarrollan a menudo resistencia a inhibidores de proteasas particulares, existe todavía la necesidad de compuestos adicionales que puedan inhibir eficazmente la acción de las aspartilproteasas, particularmente la proteasa de HIV, para uso como agentes para la prevención y el tratamiento de las infecciones virales crónicas y agudas. Además, existe también necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente la acción de mutantes de HIV que son resistentes a los inhibidores de proteasas convencionales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una nueva clase de los compuestos, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las aspartil-proteasas, en particular, la aspartil-proteasa de HIV. Estos compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o la profilaxis de la infección viral.

De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación viral del HIV en las células T CD4+ humanas. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por HIV-1 y virus afines que pueden dar como resultado infección asintomática, complejo afín al SIDA ("ARC") , síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") , o enfermedad similar del sistema inmunitario.

De acuerdo con otra realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por mutantes de HIV.

Es un objeto principal de esta invención proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de las aspartil-proteasas, y particularmente, inhibidores de la aspartil-proteasa de HIV. Las nuevas sulfonamidas de esta invención son las que se citan en la reivindicación 1.

Es también un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula I y su uso como inhibidores de la aspartil-proteasa de HIV.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Con objeto de que la invención descrita en esta memoria pueda comprenderse más plenamente, se presenta la descripción detallada siguiente. En la descripción, se emplean en esta memoria los términos siguientes:

A no ser que se indique expresamente lo contrario, los términos "-SO2-" y "-S (O) 2-" como se utilizan en esta memoria se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (es decir ambos grupos añadidos enlazados al S) , y no a un éster sulfinato.

Para los compuestos de fórmula I, y compuestos intermedios de los mismos, la estereoquímica de OR7 se define con relación a D en el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se representa en una imagen extendida en zigzag (tal como la representada para el compuesto de fórmula I) . Si OR7 y D se encuentran ambos en el mismo lado del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto, la estereoquímica de OR7 se designará como "sin". Si OR7 y D se encuentran en lados opuestos de dicho plano, la estereoquímica de OR7 se designará como "anti".

La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento de una infección de virus, por ejemplo una infección de HIV, en un paciente sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratamiento" como se utiliza en esta memoria se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente o a la mejora de una medida evaluable asociada con un trastorno particular. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la prevención de una infección de virus, por ejemplo una infección de HIV, en un paciente. Como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero, con inclusión de un humano.

Las expresiones "proteasa de HIV" y "aspartil-proteasa de HIV" se utilizan intercambiablemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de los números de compuestos: 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 10-21, 58, 67, 68 y 328, en donde dicho compuesto tiene la estructura:

(continuación) (continuación)

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para inhibir una aspartil-proteasa; y un portador farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición se encuentra en una forma farmacéuticamente aceptable para administración a un ser humano.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende adicionalmente un agente antiviral adicional.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de (1-alfa, 2-beta, 3-alfa) -9- (2, 3bis (hidroximetil) ciclobutil]guanina [ (-) BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3, 4-bis- (hidroximetil) -2-oxetanosil]guanina) , nucleósidos acíclicos (v.g. aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir) , nucleosido-fosfonatos acíclicos, tales como (S) -1- (3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil) citosina (HPMPC) ; inhibidores de las ribonucleótidoreductasas, tales como 2-acetilpiridina-5-[ (2-cloroanilino) tiocarbonil]tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2', 3'-didesoxinucleósidos tales como 2', 3'-didesoxicitidina, 2', 3'-didesoxiadenosina, 2', 3'-didesoxi-inosina o 2', 3'dideshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil-proteasas, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o [3S[3R* (1R*, 2S*) ]]-[3[[ (4-aminofenil) sulfonil] (2-metilpropil) amino) -2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil]-tetrahidro-3-furanil-éster (amprenavir) ; análogos de nucleósidos de oxatiolano, tales como (-) -cis-1- (2-hidroximetil) -1, 3-oxatiolano-5-il) -citosina (lamivudina) o cis-1- (2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il) -5-fluorocitosina (FTC) .

3. desoxi-3'-fluorotimidina; 5-cloro-2', 3'didesoxi-3'-fluorouridina, (-) -cis-4-[2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol; ribavirina; 9[4-hidroxi-2- (hidroximetil) but-1-il]-guanina (H2G) ; inhibidores de tat, tales como 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4benzodiazepin-2- (H) -ona (Ro5-3335) o 7-cloro-1, 3-dihidro-5- (1H-pirrol-2-il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina (Ro47, 29) º interferones, tales como a-interferón; inhibidores de la excreción renal tales como probenecid; inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteína (NAC) ; Procisteína; a -tricosantina; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, tales como interleuquina II o timosina; factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos; eritropoyetina; CD4 soluble y derivados modificados por ingeniería genética del mismo; inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) , tales como nevirapina (BI-RG-587) , lovirida (a-APA) o delavuridina (BHAP) ; 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-onas NNRTIs, tales como (-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (L-743.726 o DMP-266) ; o NNRTIs de quinoxalina, tales como isopropil- (2S) -7-fluoro-3, 4-dihidro-2-etil-3-oxo-1 (2H) -quinoxalina-carboxilato (HBY1293) .

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde dicha composición se encuentra en una forma de dosificación disponible por vía oral.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de un paciente infectado con un virus que depende de una aspartil-proteasa para un suceso obligado en su ciclo vital.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de un paciente infectado con HIV-I

o HIV-II.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 ó 8, en donde un agente terapéutico adicional seleccionado de (1-alfa, 2-beta, 3-alfa) -9- (2, 3-bis (hidroximetil) ciclobutil]guanina [ (-) BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3, 4-bis- (hidroximetil) -2-oxetanosil]guanina) , nucleósidos acíclicos (v.g. aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir

o penciclovir, nucleosido-fosfonatos acíclicos, tales como (S) -1- (3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil) citosina (HPMPC) ; inhibidores de las ribonucleótido-reductasas, tales como 2-acetilpiridina-5-[ (2cloroanilino) tiocarbonil]tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2', 3'-didesoxinucleósidos tales como 2', 3'-didesoxicitidina, 2', 3'-didesoxiadenosina, 2', 3'-didesoxi-inosina o 2', 3'-dideshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil-proteasas, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o [3S-[3R* (1R*, 2S*) ]]-[3[[ (4-aminofenil) sulfonil] (2metilpropil) amino) -2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil]-tetra-hidro-3-furanil-éster (amprenavir) ; análogos de nucleósidos de oxatiolano, tales como (-) -cis-1- (2-hidroximetil) -1, 3-oxatiolano-5-il) -citosina (lamivudina) o cis-1- (2- (hidroximetil) -1, 3ºxatiolan-5-il) -5-fluorocitosina (FTC) .

3. desoxi-3'-fluorotimidina; 5-cloro-2', 3'-didesoxi-3'-fluorouridina; (-) -cis-4-[2amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol; ribavirina; 9-[4-hidroxi-2- (hidroximetil) but-1-il]guanina (H2G) ; inhibidores de tat, tales como 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2- (H) -ona (Ro5-3335) o 7cloro-1, 3-dihidro-5- (1H-pirrol-2-il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina (Ro4-7, 29) º interferones, tales como a-interferón; inhibidores de la excreción renal tales como probenecid; inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteína (NAC) ; Procisteína; a-tricosantina; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, tales como interleuquina II o timosina; factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos; eritropoyetina; CD4 soluble y derivados modificados por ingeniería genética del mismo; inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) , tales como nevirapina (BI-RG-587) , lovirida (a-APA) o delavuridina (BHAP) ; 1, 4-dihidro-2H3, 1-benzoxazin-2-onas NNRTIs, tales como (-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3, 1benzoxazin-2-ona (L-743.726 o DMP-266) ; o NNRTIs de quinoxalina, tales como isopropil- (2S) -7-fluoro-3, 4-dihidro2-etil-3-oxo-1 (2H) -quinoxalina-carboxilato (HBY1293) , debe administrarse como una forma de dosificación separada

o como una forma de dosificación simple junto con dicho compuesto.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con SIDA, complejo afín al SIDA (ARC) ; linfadenopatía progresiva generalizada (PCL) , sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica; afecciones neurológicas afines al SIDA tales como complejo de demencia asociado al SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical; afecciones positivas de anticuerpos anti-HIV; o afecciones positivas de HIV.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde un agente terapéutico adicional seleccionado de (1-alfa, 2-beta, 3-alfa) -9- (2, 3-bis (hidroximetil) ciclobutil]guanina [ (-) BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3, 4-bis- (hidroximetil) -2-oxetanosil]guanina) , nucleósidos acíclicos (v.g. aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir

o penciclovir, nucleosido-fosfonatos acíclicos, tales como (S) -1- (3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil) citosina (HPMPC) ; inhibidores de las ribonucleótido-reductasas, tales como 2-acetilpiridina-5-[ (2cloroanilino) tiocarbonil]tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina; otros 2', 3'-didesoxinucleósidos tales como 2', 3'-didesoxicitidina, 2', 3'-didesoxiadenosina, 2', 3'-didesoxi-inosina o 2', 3'-dideshidrotimidina; otros inhibidores de aspartil-proteasas, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o [3S-[3R* (1R*, 2S*) ]]-[3[