5-FENIL-3,6-DIHIDRO-2-OXO-6H-[1,3,4]TIADIAZINAS SUSTITUIDAS.

La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente aquellas que pudieran ser utilizadas para la obtención de medicamentos. La presente invención comprende compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, especialmente, de las tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas, asimismo, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa. La presente invención comprende, especialmente, compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de la met-quinasa. Uno de los principales mecanismos a través de los cuales se provoca la regulación celular es la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que, a su vez, modulan recorridos bioquímicos en la célula. La fosforilización de proteína representa un desarrollo a través del cual las señales intracelulares son propagadas de molécula a molécula, lo cual tiene como resultado, finalmente, una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y a menudo se superponen, como se desprende de la presencia de muchas proteínas quinasas y también fosfatasas. La fosforilización de proteínas se presenta, predominantemente, en radicales de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por ello según la especificidad del lugar de fosforilización, es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilización es un proceso tan ampliamente expandido en las células y dado que los fenotipos celulares son influenciados en gran medida por la actividad de estos recorridos, hoy se deduce que una cantidad de estados de enfermedad y/o afecciones se originan en una activación divergente o en mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Como consecuencia, se ha prestado mucha atención a la caracterización de estas proteínas y compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocycte growth factor, o factor de crecimiento de los hepatocitos) se describe en S. Berthou et al., Oncogene, vol. 23, n o 31, páginas 5387 a 5393 (2004). El inhibidor SU11274 descrito en dicho documento, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer. Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia del cáncer está descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55. Otro inhibidor de tirosina quinasa para combatir el cáncer es descrito por H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado del indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, se informa allí que el HGF y Met contribuyen notablemente con el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo, de mielomas múltiples. Por ello es deseable la síntesis de compuestos reducidos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, especialmente, de la Met-quinasa, lo cual también es un objeto de la presente invención. Se descubrió que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en el caso de una buena compatibilidad, poseen características farmacológicas muy valiosas. Individualmente, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de las Met-quinasas, que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la Met-quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y expansión de tumores, arteriosclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular debido al envejecimiento, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, queloides de lesiones, rechazo de órganos transplantados, afecciones metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también, inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos. Los tumores sólidos, especialmente, de crecimiento acelerado, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se encuentran la leucemia monocitaria, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y pulmonar. 2 ES 2 368 001 T3 La presente invención está dirigida al procedimiento para la regulación, modulación o inhibición de Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de afecciones en relación con una actividad de la Met-quinasa no regulada o perturbada. Los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar, especialmente, para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en el caso de ciertas quimioterapias de cáncer para brindar efectos aditivos o sinérgicos y/o pueden ser utilizados para reactivar la efectividad de ciertas quimioterapias y radiaciones de cáncer. Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el análisis de la actividad o expresión de Met-quinasa. Además, son especialmente adecuados para la utilización en procedimientos de diagnóstico para afecciones en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Puede demostrarse que en un modelo xenotransplante tumoral, los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se suministran a un paciente con una afección hiperproliferativa, por ejemplo, para la inhibición del crecimiento tumoral, para la reducción de una inflamación que acompaña a una enfermedad linfoproliferativa, para la inhibición del rechazo de un trasplante o daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para fines profilácticos o terapéuticos. En el modo utilizado en este caso, el término "tratamiento" se entiende tanto con referencia a la prevención de enfermedades como así también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación se alcanza a través de la administración de compuestos acordes a la invención antes de la evolución de la manifestación de la enfermedad, por ejemplo, para evitar el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastásico, la reducción de restenosis que acompañan a las cirugías cardiovasculares, etc. Como alternativa, estos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades prolongadas, a través de la estabilización o mejora de los síntomas del paciente. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, a una especie de primates, especialmente, humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, asimismo, facilitan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano. La susceptibilidad de una célula determinada ante el tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede ser determinada mediante pruebas in vitro. Habitualmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto acorde a la invención, con diferentes concentraciones, durante un periodo de tiempo suficiente para permitirle a los agentes activos inducir la muerte celular o inhibir la migración, generalmente, entre alrededor de una hora y una semana. Luego se cuentan las células vivas que quedan tras el tratamiento. La dosis varía dependiendo de los compuestos específicos utilizados, la afección específica, el estado del paciente, etc. Habitualmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir notablemente la población celular indeseada en el tejido diana, manteniendo la capacidad vital del paciente. El tratamiento en general se prolonga hasta alcanzar una reducción considerable, por ejemplo, al menos, aproximadamente, un 50 % de reducción de la carga celular y puede prolongarse hasta que prácticamente no se encuentren células indeseadas en el cuerpo. Para identificar una ruta de transducción de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes rutas de transducción de señales, diferentes científicos desarrollaron modelos... [Seguir leyendo]

5 R 1 es H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA, CONH2, CONHA, CONAA, NACOA, NASO2A, COOH, COOA o CN, R 2 es H, B es NHCOO(CH2)nR 3 o NHCO(CH2)nR 3 , Q no está presente o es un alquileno lineal o de cadena ramificada con 1-4 átomos de C, 10 R 3 es R 1 , Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R 4 con 1-6 átomos de C un cicloalquilo con 3-8 átomos de C, R 4 es A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA,SO2A,NO2,NH2, NHA, NAA,SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA,CONH2,CONHA, CONAA, NACOA, NASO2A, COOH, COOA o CN, Het es un heterociclo mononuclear o binuclear, saturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser 15 insustituido o mono, bi o trisustituido por R 4 , CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo), A, A es, respectivamente e independientemente entre sí, alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquillalquileno con 4-10 átomos de C, 20 Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 o 1 n es 0, 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 25 2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, en donde ES 2 368 001 T3 R 1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde 30 Het es un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede ser insustituido o mono o bisustituido por A, 42 así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 4. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3), así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 5. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde R 3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R 4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 3- 8 átomos de C, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 6. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde R 4 es OH, NH2, NHA o NAA, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 7. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde A, A es, respectivamente e independientemente entre sí, un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 8. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o indazolilo, en donde los radicales también pueden estar mono o bisustituidos por A, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 9. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde R 1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH, R 2 es H, B es NHCOO(CH2)nR 3 o NHCO(CH2)nR 3 , Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3), R 3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R 4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 3- 8 átomos de C, R 4 es OH, NH 2 , NHA o NAA, ES 2 368 001 T3 A, A es, respectivamente e independientemente entre sí, un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Het es un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos N y/u O que 43 que puede ser insustituido o estar mono o bisustituido por A, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 o 1 n es 0, 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 10. Compuestos conformes a la reivindicación 1, seleccionados del grupo de N o "A1" "A2" "A3" "A4" "A5" Estructura ES 2 368 001 T3 44 (continuación) No Estructura "A6" "A7" "A8" "A9" "A10" "A11" ES 2 368 001 T3 No Estructura "A12" "A14" "A16" "A17" "A18" "A19" "A20" ES 2 368 001 T3 (continuación) 46 No Estructura "A21" "A22" "A23" "A24" "A25" "A26" ES 2 368 001 T3 (continuación) 47 No Estructura "A27" "A28" "A32" "A33" "A34" "A35" ES 2 368 001 T3 (continuación) 48 No Estructura "A36" "A37" "A38" "A39" "A40" "A42" ES 2 368 001 T3 (continuación) 49 No Estructura "A43" "A44" "A45" "A46" "A47" ES 2 368 001 T3 (continuación) No Estructura "A48" "A49" "A50" "A51 "A52" "A53" ES 2 368 001 T3 (continuación) 51 No Estructura "B6" "B7" "B8" "B9" (continuación) así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 11. Procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I acorde a las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque un compuesto de la fórmula Ia 10 en donde B es NH2, ES 2 368 001 T3 52 Y R 1 y R 2 y Q tienen el significado indicado en la reivindicación 1, se convierte en un compuesto de la fórmula I, en donde B es NHCOO(CH2)nR 3 , convirtiendo un compuesto de la fórmula la con un reagente de acoplamiento seleccionado del conjunto a) isoproilidencloroformiato, b) p-nitrofenilcloroformiato, c) difosgeno, d) trifosgeno, y un compuesto de la fórmula II HO(CH2)nR 3 II en donde n y R 3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertida en una de sus sales. 12. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a la reivindicación 1-10 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes. 13. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1-10 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido. 14. Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio pavimentoso, de la vejiga, de estómago, de riñón, de cuello y cabeza, de estómago, de cuello de útero, de la glándula tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de laringe y/o de pulmón. 15. Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocitaria, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. 16. Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. 17. Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1-10 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune. 18. Utilización acorde a la reivindicación 17, en donde el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica. 19. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otra sustancia de acción medicinal. 20. Set (kit), que consiste en empaques separados de ES 2 368 001 T3 53 (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y ES 2 368 001 T3 (b) una cantidad efectiva de otra sustancia de acción medicinal. 54