Un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula** o una forma estereoquímicamente isómera del mismo,

en el que R1 es alquilo C1-6, o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, fluoro, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalquiloxi C1-3 o ciano; y Ar es fenilo no sustituido, o fenilo sustituido con n radicales R4, en donde n es 1, 2 ó 3; R4 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C1-3 alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, alquilo C1-3 carbonilo, mono- y di-(alquilo C1-3)amino, y morfinilo; o dos radicales R4 vecinos tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula: -N=CH-NH- (a), -CH=CH-NH- (b), o -O-CH2-CH2-NH- (c); o R3 y un radical R4 en posición orto tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula -CH2-O- (d), o -O-CH2- (e); o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo

Campo del invento

El presente invento se refiere a nuevos derivados piridinona que son moduladores alostéricos positivos del subtipo 2 de receptor de glutamato metabotrópico (“mGluR2”) y que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos relacionados con la disfunción glutamato y enfermedades en las cuales está 5 involucrado el subtipo de receptores metabotrópicos mGluR2. El invento también está destinado a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos en la prevención o tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en las cuales está involucrado el mGluR2.

Antecedentes del invento 10

El glutamato es el principal neurotransmisor de aminoácidos en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato juega un papel importante en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, así como también en la percepción sensorial, desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato se encuentra en el centro de diversas afecciones neurológicas y enfermedades psiquiátricas, donde hay un desequilibrio en la neurotransmisión del 15 glutamato.

El glutamato media la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs), y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la transmisión rápida excitatoria.

Además, el glutamato activa receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) que tienen un papel más 20 modulador que contribuye a la sintonía fina de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluRs a través del enlace al dominio amino terminal extracelular mayor del receptor, aquí denominado sitio de enlace ortoestérico. Este enlace induce a un cambio conformacional en los receptores lo cual produce la activación de la proteína G y vías de señalización intracelular.

El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a la ciclasa de adenilato a través de la activación de la 25 proteína Gi, y su activación conduce a la inhibición de liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC), los receptores de mGluR2son abundantes, principalmente en toda la corteza, regiones talámicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amígdalas, putamen caudato y núcleus accumbens.

Se demostró en ensayos clínicos que activar el mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Además, la activación de mGluR2 en varios modelos animales ha demostrado ser eficaz, lo que representa un 30 potencial enfoque terapéutico nuevo para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción y la dependencia de drogas, la enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que apuntan a los mGluRs son ligandos ortoestéricos que activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales de glutamato.

Una nueva vía para el desarrollo de compuestos selectivos que actúan en mGluRs es identificar los 35 compuestos que actúan a través de mecanismos aloestéricos, modulando el receptor mediante el enlace a un sitio diferente del sitio de enlace ortoestérico altamente conservado.

Recientemente han aparecido moduladores aloestéricos positivos de mGluRs como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Varios compuestos han sido descritos como moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. WO2004/092135 (NPS y Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 y 40 WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 (Addex y Janssen Pharmaceutica) describen, respectivamente, fenil sulfamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfamida y derivados de la piridinona como moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos específicamente publicados ahí está relacionado estructuralmente con los compuestos del presente invento.

Se demostró que dichos compuestos no activan el receptor por sí mismos. Preferentemente, permiten que 45 el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato la cual por sí sola induce una respuesta mínima. Análisis mutacionales han demostrado de manera inequívoca que la unión de moduladores aloestéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortoestérico, sino en un sitio aloestérico situado dentro de las siete regiones transmembranales del receptor.

Los datos en animales sugieren que los moduladores aloestéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en 50 modelos de ansiedad y de psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortoestéricos. Se demostró que los moduladores aloestéricos de mGluR2 son activos en sustos potenciados por temor, y en los modelos de ansiedad de hipertermia inducida por el estrés. Además, se ha mostrado que estos compuestos son activos en la reversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetaminas, y en la reversión de trastornos inducidos por anfetaminas de inhibición prepulsar de los modelos de efectos de sustos acústicos de la esquizofrenia. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 55 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

Recientes estudios con animales revelan además que el modulador aloestérico positivo selectivo de los receptores de glutamato metabotrópicos subtipo 2-indanona bifenilo (BINA) bloquea un modelo de droga alucinógena de la psicosis, apoyando la estrategia de apuntar receptores de mGluR2 para el tratamiento de la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia. (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también 5 han demostrado reforzar la respuesta a los agonistas ortoestéricos mGluR2 tales como LY379268 o DCG IV.

Estos datos proporcionan evidencia para aún otro nuevo acercamiento terapéutico para tratar las enfermedades neurológicas mencionadas y enfermedades psiquiátricas antedichas que involucran el mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortoestérico de mGluR2. 10

Descripción detallada del invento

El presente invento se relaciona con los compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 del glutamato metabotrópico, compuestos que tienen la fórmula (I)

NNOR1R2R3Ar

(I) 15

y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, donde

R1 es C1-6 alquilo; o C1-3 alquilo sustituido con C3-7 cicloalquilo, fenilo, o fenilo sustituido con haluro trifluorometilo o trifluorometoxi;

R2 es haluro, trifluorometilo, C1-3 alquilo o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, fluoro, hidroxilo, hidroxi C1-3 alquilo, hidroxi C1-3 alquilooxi, fluoro C1-3 alquilo, fluoro C1-3 alquilooxi o 20 ciano; y

Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4, donde n es 1, 2 ó 3;

R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluros, C1-3 alquilo, hidroxi C1-3 alquilo, polihaluro C1-3 alquilo , ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, C1-3 alquilooxiC1-3 alquilo, C1-3 alquilooxi, polihaluro C1-3 alquilooxi, C1-3 alquilocarbonilo, mono- y di (C1-3 alquilo) amino, y morfolinilo; o 25

dos radicales vecinales R4 tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula

–N=CH-NH- (a),

-CH=CH-NH- (b), o

-O-CH2-CH2-NH- (c); o

R3 y un radical R4 en posición orto tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula 30

-CH2-O- (d), o

-O-CH2- (e);

y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.

En una realización, el invento se relaciona a un compuesto de la Fórmula (I) o a formas estereoquímicamente isómeras del mismo, donde 35

R1 es C1–6 alquilo; o C1-3 alquilo sustituido con C3-7 cicloalquilo, fenilo, o fenilo sustituido con haluro, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R2 es haluro, trifluorometilo, C1-3 alquilo o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, fluoro, hidroxilo, hidroxi C1-3 alquilo, hidroxi C1-3 alquilooxi, fluoro C1-3 alquilo, fluoro C1-3 alquilooxi... [Seguir leyendo]

1ª. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en el que

R1 es alquilo C1-6, o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; 5

R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, fluoro, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, hidroxialquiloxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalquiloxi C1-3 o ciano; y

Ar es fenilo no sustituido, o fenilo sustituido con n radicales R4, en donde n es 1, 2 ó 3;

R4 se elige entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, 10 ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxi C1-3 alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, alquilo C1-3 carbonilo, mono- y di-(alquilo C1-3)amino, y morfinilo; o

dos radicales R4 vecinos tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula:

- N=CH-NH- (a),

- CH=CH-NH- (b), o 15

- O-CH2-CH2-NH- (c); o

R3 y un radical R4 en posición orto tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula

- CH2-O- (d), o

- O-CH2- (e); o

una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo. 20

2ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que

R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo;

R3 es hidrógeno, fluoro o ciano; y

Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo, morfolinilo o hidroxialquilo C1-3; 25

o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.

3ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que

R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo;

R2 es cloro;

R3 es hidrógeno o fluoro; y 30

Ar es fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con hidroxialquilo C1-3;

o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.

4ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que dicho compuesto se elige entre:

- 3'-cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-[1,4']bipiridinil-2'-ona;

- 1'-butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-[1,4']bipiridinil-2'-ona; 35

o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.

5ª. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª y un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.

6ª. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª para ser usado como 5 medicamento.

7ª. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª o una composición farmacéutica según la reivindicación 5ª para su uso en el tratamiento o la prevención de una condición en un mamífero, incluyendo una persona, en el que el tratamiento o la prevención están afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2. 10

8ª. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª o una composición farmacéutica según la reivindicación 5ª, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central elegido entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos sicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con una sustancia, trastornos alimentarios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e 15 isquemia.

9ª. Un compuesto o composición según la reivindicación 8ª, en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, elegido entre el grupo de la agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado (GAD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático (PSTD), fobia social y otras fobias; o 20

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno sicótico elegido entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno sicótico inducido por una sustancia; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad elegido entre el grupo de trastorno de la personalidad obsesivo compulsivo, y trastorno esquizoide esquizotípico, o 25

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con una sustancia elegido entre el grupo de alcoholismo, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio de la abstinencia del alcohol, trastorno sicótico inducido por el alcohol, dependencia de las anfetaminas, abstinencia de las anfetaminas, dependencia de la cocaína, abstinencia de la cocaína, dependencia de la nicotina, abstinencia de la nicotina, dependencia de los opioides y abstinencia de los opioides; o 30

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación elegido entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor elegido entre el grupo de los trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno de humor inducido por una sustancia; o 35

en el que el trastorno del sistema nervioso central es una migraña; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo elegido entre el grupo de la epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estatus epilepticus de pequeño mal, estatus epilepticus de gran mal, epilepsia parcial con o sin alteración de la conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, y otras formas de epilepsia; o 40

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo elegido entre el grupo del delirio, delirio persistente inducido por una sustancia, demencia, demencia debida a la enfermedad por el VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, demencia persistente inducida por una sustancia y alteración cognitiva leve.

10ª. Un compuesto o composición según la reivindicación 8ª, en los que el trastorno infantil es un 45 trastorno de falta de atención/hiperactividad.

11ª. Un compuesto o composición según la reivindicación 8ª, en los que el trastorno del sistema nervioso central se elige entre el grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.

12ª. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2, para su uso en el tratamiento o la prevención de una condición como las que se citan en una 50 cualquiera de las reivindicaciones 7ª a 11ª.