4-(AMINOMETIL)-PIPERIDINA-BENZAMIDAS SUSTITUIDAS CON HIDROXICARBONILFENILO COMO ANTAGONISTAS 5HT4.

Un compuesto de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isómera del mismo,

una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8), en el cual, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi, R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi; R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o monoo di(C1-6alquil)amino; R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y R6 es arilo; R7 es arilo; X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo; R9 es arilo; Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas 5HT4. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de dichos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y al uso como medicamento de dichos compuestos.

WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina sustituidos en posición 3 5 ó 4 que tienen propiedades antagonistas 5HT4.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados conocidos en la técnica por la presencia de un resto radical L diferente.

Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) tienen propiedades mejoradas de estabilidad metabólica comparados con los compuestos descritos en WO-00/37461. 10

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde 15

-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), 20 -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

en los cuales en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo 25 o un átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi,

R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;

R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o mono- o di(C1-6alquil)amino;

R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; 30

L es un radical de fórmula

-Alk-R6 (b-1),

-Alk-X-R7 (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3),

en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y 35

R6 es arilo;

R7 es arilo;

X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo;

R9 es arilo;

Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 40

arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo.

Como se utiliza en las definiciones anteriores, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; C1-4alquilo define radicales hidrocarbonados saturados lineales y de cadena ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C1-6alquilo tiene por objeto 45 incluir C1-4alquilo y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,

2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; C1-12alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo, 1,11-undecanodiílo, 1,12-dodecanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos. C1-4alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes lineales o de cadena ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales 5 como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, y 1,4-butanodiílo.

El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mixturas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular 10 básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención. 15

Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria tienen por objeto comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o 20 bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de 25 base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal no tóxicas de metal o amina por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-30 glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.

El término sal de adición, como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque 35 no se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la técnica, tienen por objeto comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el N-óxido. Se contemplan particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el 40 nitrógeno de piperidina está oxidado en N.

Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a) -R1-R2- es un radical de fórmula (a-5); y/o

b) R3 es hidrógeno, halo, metilo, o metoxi; y/o 45

c) R4 es hidrógeno, halo o metilo; y/o

d) R4 es fluoro; y/o

e) arilo representa fenilo sustituido con hidroxicarbonilo; y/o

f) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; y/o

g) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 del anillo de piperidina; y/o 50

h) el radical -OR5, en donde R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra en posición trans con relación al metileno en la posición 4 del resto piperidina; y/o

i) el radical -OR5, en donde R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo de piperidina y se encuentra...

1. Un compuesto de fórmula (I)

una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 5

- R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), 10 -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

en el cual, en dichos radicales bivalentes, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo o un 15 átomo de carbono diferente pueden estar reemplazados por C1-6alquilo o hidroxi,

R3 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi;

R4 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con ciano, o C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxi; ciano; amino o mono- o di(C1-6alquil)amino;

R5 es hidrógeno o C1-6alquilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 ó 4 del resto piperidina; 20

L es un radical de fórmula

-Alk-R6 (b-1),

-Alk-X-R7 (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3),

en donde cada Alk es C1-12alcanodiílo; y 25

R6 es arilo;

R7 es arilo;

X es O, S, SO2 o NR8; siendo dicho R8 hidrógeno o C1-6alquilo;

R9 es arilo;

Y es un enlace directo, O, S, o NR10 en donde R10 es hidrógeno o C1-6alquilo; y 30

arilo representa fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxicarbonilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el radical -OR5 está situado en la posición 3 del resto piperidina que tiene la configuración trans.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual la configuración absoluta de dicho resto piperidina es 35 (3S,4S).

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual L es un radical de fórmula (b-2) en la cual Alk es C1-4alcanodiílo, y R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con hidroxicarbonilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual Alk es 1,3-propanodiílo o 1,4-butanodiílo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R7 es arilo en donde arilo es fenilo sustituido con 40 hidroxicarbonilo situado en la posición 3 ó 4 del resto fenilo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla 45 íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual

a) un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo;

5

b) un compuesto intermedio de fórmula (IV) se somete a alquilación en N con un compuesto intermedio de fórmula (V), en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada;

en donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R1-R2-, R3, R4, R5, y L son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado; 10

c) o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras del mismo. 15