3-BETA-HIDROXI-17-(1H-BENCIMIDAZOL-1-IL)ANDROSTA-5,16-DIENO PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD DE LA PRÓSTATA.

Compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata.**Fórmula**

La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la solicitud provisional US nº de serie 60657380 presentada el 2 de marzo de 2005.

El Gobierno de los Estados Unidos de América tiene los derechos de utilización en la presente invención, y el derecho, en circunstancias limitadas, a requerir al propietario de la patente a autorizar a otros en términos razonables como se estipula mediante los términos de la Concesión nº CA27440 concedida por el National Institutes of Health (NIH).

La presente memoria describe nuevas entidades químicas, particularmente benzoazoles, pirimidinoazoles (azabenzoazoles) y diazinas C-17 esteroideos. También se describen métodos para la síntesis de los benzoazoles, pirimidinoazoles y diazinas. En un caso, los métodos para sintetizar benzoazoles o pirimidinoazoles comprenden una etapa de reacción de sustitución de “adición-eliminación” vinílica nucleófila de 3β-acetoxi-17cloro-16-formilandrosta-5,16-dieno o sus análogos y nucleófilos de benzoazol o pirimidinoazol. En otro caso, los métodos para sintetizar diazinas comprenden una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de 17-yodoandrosta-5,16-dien3β-ol o sus análogos con tributilestannil diazinas.

Los compuestos descritos aquí son inhibidores potentes de la enzima CYP17 humana, así como antagonistas potentes de los receptores de andrógeno (AR) tanto de tipo salvaje como mutantes. Los inhibidores de CYP17 más potentes fueron: 3β-hidroxi17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno (S, nombre codificado VN/124-1), 3β-hidroxi17-(51-pirimidil)androsta-5,16-dieno (15) y 17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-4,16-dien-3ºna (6), con valores de IC50 de 300, 500 y 915 nM, respectivamente. Los compuestos 5, 6, 14 y 15 (Esquemas 1 y 2) fueron eficaces evitando la unión de 3H-R1881 (metiltrienolona, un andrógeno sintético estable) tanto al AR mutante y de LNCaP como al AR de tipo salvaje, pero con una eficacia de unión de 2,2 a 5 veces mayor a este último. Los compuestos 5 y 6 también mostraron ser potentes antagonistas de AR puros. Los estudios de crecimiento celular mostraron que 5 y 6 inhiben el crecimiento de células de cáncer de próstata LNCaP y LAPC4 estimuladas con DHT, con un valor de IC50 en el intervalo micromolar bajo (es decir, < 10 µM). Sus potencias inhibidoras fueron comparables a la de casodex, pero notablemente superiores a la de flutamida. Se investigó la farmacocinética de los compuestos 5 y 6 en ratones. Tras la administración s.c. de 50 mg/kg de 5 y 6, se produjeron niveles plasmáticos pico de 16,82 y 5,15 ng/ml, respectivamente, después de 30 a 60 minutos, ambos compuestos se aclararon rápidamente del plasma (semividas terminales de 44,17 y 39,93 minutos, respectivamente), y ninguno fue detectable a 8 h. De forma notable, el compuesto 5 se convirtió rápidamente en un metabolito identificado provisionalmente como 17-(1H-bencimidazol-1-il)androsta-3-ona. Cuando se ensayó in vivo, 5 demostró ser muy eficaz inhibiendo el crecimiento de xenoinjerto de tumor de próstata humano LAPC4 dependiente de andrógeno, mientras que 6 fue ineficaz. El compuesto 5 (50 mg/kg/dos veces al día) dio como resultado una reducción del 93,8% (P = 0,00065) en el volumen tumoral final medio en comparación con los controles, y también fue significativamente más eficaz que la castración. Según nuestro conocimiento, este es el primer ejemplo de un agente antihormonal (un inhibidor de la síntesis de andrógenos (inhibidor de CYP 17/antiandrógeno) que es significativamente más eficaz que la castración en la supresión del crecimiento del tumor de próstata dependiente de andrógenos. A la vista de estas impresionantes propiedades anticancerígenas, el compuesto 5 y otros se pueden usar para el tratamiento de cáncer de próstata humano.

El cáncer de próstata (PCA) es la neoplasia más habitual y la causa relacionada con la edad de muerte por cáncer a nivel mundial. Aparte del cáncer de pulmón, el PCA es la forma más habitual de cáncer en hombres, y la segunda causa principal de muerte en norteamericanos. Este año (2004), en los Estados Unidos de América, se diagnosticará un estimado de 230.000 nuevos casos de cáncer de próstata, y alrededor de 23.000 hombres morirán por esta enfermedad (Jemal et al., Cancer Statistics, 2004. CA Cancer J Clin., 2004, 54, 8-29). Durante el período de 1992 a 1999, la incidencia anual media de PCA entre hombres afroamericanos fue 59% mayor que entre hombres caucásicos, y la tasa de mortalidad anual media fue más del doble que la de los hombres caucásicos (American Cancer Society -Cancer Facts and Figures 2003). Los andrógenos desempeñan un papel importante en el desarrollo, crecimiento y progresión de PCA (McConnell, J. D., “Physiological basis of endocrine therapy for prostatic cancer”, Urol. Clin. North Am., 1991,

18: 1-13). Los dos andrógenos más importantes a este respecto son testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT). Los testículos sintetizan alrededor de 90% de T, y el resto (10%) es sintetizado por las glándulas suprarrenales. T se convierte además en el andrógeno más potente DHT mediante la enzima esteroide 5α-reductasa, que está localizada principalmente en la próstata (Bruchovsky et al., “The conversion of testosterone to 5α-androstan-17β-ol-3-one by rat prostate in vivo and in vitro”, J. Biol. Chem., 1968, 243, 2012-2021). En 1941, Huggins et al. introdujo la privación de andrógenos como terapia para PCA avanzado y metastásico (Huggins et al. “Studies on prostatic cancer: 2. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland.”, Arch. Surg., 1941, 43, 209-212). Después, se ha demostrado que la terapia de ablación de andrógenos produce las respuestas más beneficiosas en múltiples situaciones en pacientes con PCA (Denmeade et al. “A history of prostate cancer treatment”. Nature Rev. Cancer, 2002, 2: 389-396). La orquidectomía (ya sea quirúrgica o médica con un agonista de GnRH) sigue siendo la opción de tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata. La orquidectomía médica y quirúrgica reduce o elimina la producción de andrógenos por los testículos, pero no afecta a la síntesis de andrógenos en las glándulas suprarrenales. Varios estudios han dado a conocer que una terapia de combinación de orquidectomía con antiandrógenos, para inhibir la acción de andrógenos adrenérgicos, prolonga significativamente la supervivencia de pacientes con PCA (Crawford, et al., “A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma, N. Engl. J. Med., 1989, 321, 419-424; Crawford, et al., “Treatment of newly diagnosed state D2 prostate cancer with leuprolide and flutamide or leuprolide alone, Phase III: intergroup study 0036”, J. Urol., 1992, 147: 417A; y Denis, L., “Role of maximal androgen blockade in advanced prostate cancer”, Prostate, 1994, 5 (Supl.), 17s-22s). En un artículo reciente de Mohler y colegas (Mohler et al., “The androgen axis in recurrent prostate cancer”, Clin. Cancer Res., 2004, 10, 440-448), se demostró claramente que T y DHT se producen en tejidos de PCA recurrente a niveles suficientes para activar el receptor de andrógenos. Además, usando la obtención de perfiles a base de microconjuntos de modelos de xenoinjerto isogénico de PCA, Sawyer y colegas (Chen et al., “Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.” Nat. Med., 2004, 10, 33-39) encontraron que un modesto incremento en ARNm del receptor de andrógenos fue el único cambio asociado consistentemente con el desarrollo de resistencia a terapia antiandrogénica. Los compuestos potentes y específicos que inhiben la síntesis de andrógenos en los testículos, glándulas suprarrenales y otros tejidos pueden ser más eficaces para el tratamiento de PCA (Njar, V.C.O.; Brodie, A. M. H., “Inhibitors of 17αhydroxylase-C17,20-lyase (CYP17): Potential agents for the treatment of prostate cancer”, Current Pharm. Design, 1999, 5: 163-180).

En los testículos y en las glándulas suprarrenales, la última etapa en la biosíntesis de T implica dos reacciones clave, que actúan secuencialmente y que están catalizadas ambas por una única enzima, la citocromo P450 monooxigenasa 17α-hidroxilasa/17,20liasa (CYP17) (Hall, P. F., “cytochrome P-450 C21scc: one enzyme with two actions: Hydroxylase and lyase”, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1991, 40, 527-532). El quetoconazol, como agente antifúngico y en virtud de la inhibición de enzimas P450, es también un inhibidor modesto de CYP17, y se ha usado clínicamente para el tratamiento...

1. Compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata

**(Ver fórmula)**

10 2. Compuesto según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata, en el que la enfermedad de la próstata es cáncer de próstata o hiperplasia prostática.

15 3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata.

20 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata, en la que la enfermedad es cáncer de próstata o hiperplasia prostática.

25 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, formulada para administración oral.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, formulada para suministro mediante una vía seleccionada de parenteral, entérica, intraperitoneal, tópica, transdérmica, oftálmica, nasal, local, no oral, tal como aerosol, pulverización, inhalación, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal, sublingual, rectal, vaginal, intra-arterial o intratecal.

7. Compuesto, uso o composición según cualquier reivindicación anterior, para uso en el tratamiento de una enfermedad de la próstata, en el que el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable está en combinación con cualquier otro ingrediente o ingredientes activos.