CONJUGADOS DE COMPUESTOS MACROLIDOS ESPECIFICOS PARA LAS CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO CON COMPUESTOS ANTIINFLAMATORIOS, QUE MEJORAN LA ESPECIFICIDAD CELULAR DE LA TERAPIA ANTIINFLAMATORIA.
Un compuesto de fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/HR02/00001.
Solicitante: GLAXOSMITHKLINE ISTRAZIVACKI CENTAR ZAGREB D.O.O..
Nacionalidad solicitante: Croacia.
Dirección: PRILAZ BARUNA FILIPOVICA 29,10000 ZAGREB.
Inventor/es: MERCEP, MLADEN, MESIC, MILAN, HRVACIC,BOSKA, TOMASKOVIC,LINDA, MARKOVIC,STRIBOR, KOMAC,MARIJANA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J43/00B
Clasificación PCT:
- A61K31/58 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
- A61P5/44 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07J43/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales teniendo un heterociclo que contiene nitrógeno no condensado o condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno.
Clasificación antigua:
- A61K31/58 A61K 31/00 […] › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
- A61P5/44 A61P 5/00 […] › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07J43/00 C07J […] › Esteroides normales teniendo un heterociclo que contiene nitrógeno no condensado o condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno.
Fragmento de la descripción:
Conjugados de compuestos macrólidos específicos para las células del sistema inmunitario con compuestos antiinflamatorios, que mejoran la especificidad celular de la terapia antiinflamatoria.
Problema técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antiinflamatorios representados por la estructura general I, a sus sales y solvatos, a procedimientos para su preparación y al uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en seres humanos y animales.
Técnica anterior
Los medicamentos antiinflamatorios se podrían clasificar en los de tipo esteroideo y no esteroideo. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos son todavía los más eficaces en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias tales como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritos, conjuntivitis y artritis reumatoide. Además de la excelente potencia y eficacia, los medicamentos de este tipo también poseen numerosos efectos adversos, p. ej., en el metabolismo de los hidratos de carbono, la resorción del calcio, la secreción de corticosteroides endógenos, así como en las funciones fisiológicas de la glándula pituitaria, la corteza suprarrenal y el timo. Los esteroides desarrollados hasta ahora son muy eficaces frente a afecciones y procesos inflamatorios ya que inhiben muchos mediadores de la inflamación, mientras que sus efectos adversos sistémicos disminuyen. Las solicitudes de patente WO 94/13690, WO 94/14834, WO 92/13873 y WO 92/13872 describen los denominados esteroides "blandos" o corticosteroides hidrolizables diseñados para aplicaciones tópicas en el sitio de la inflamación, ya que sus efectos adversos sistémicos disminuyen debido a la inestabilidad de los esteroides "blandos" en el suero, en donde el esteroide activo se hidroliza muy rápidamente a la forma inactiva. Sin embargo, todavía tiene que encontrarse un esteroide ideal sin efectos adversos en un tratamiento a largo plazo y continuo como se requiere para controlar enfermedades tales como el asma o la enfermedad de Crohn, y se ha trabajado intensamente para encontrar y desarrollar esteroides con un perfil terapéutico mejorado.
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos de diferentes mecanismos de acción actúan en mediadores particulares de la inflamación, proporcionando así un efecto terapéutico Debido a los diferentes mecanismos de acción y a las diferencias en la inhibición de mediadores de inflamación particulares, los medicamentos esteroideos y no esteroideos tienen diferentes perfiles de efectos antiinflamatorios, y por lo tanto se usan de forma alternativa o preferente en afecciones particulares. Desgraciadamente, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos no son totalmente específicos y demuestran efectos adversos cuando se usan en concentraciones mayores o a lo largo de periodos largos. Se sabe que muchos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos actúan como inhibidores de la enzima COX-1 endógena, la cual es muy importante para mantener la integridad de la mucosa gástrica. Por lo tanto, el uso de estos medicamentos produce lesiones de la mucosa gástrica y hemorragia en numerosos pacientes. Para algunos compuestos antiinflamatorios (teofilina) se sabe que su índice terapéutico es muy estrecho, lo que limita su uso.
Los antibióticos macrólidos se acumulan en diferentes células del organismo, en especial dentro de células fagocíticas tales como células mononucleares de sangre periférica, macrófagos alveolares y peritoneales, así como en el líquido que rodea el epitelio broncoalveolar (Glaude R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 33 1989, 277-282; Olsen K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 40 1996, 2582-2585). Además, en la bibliografía también se describen efectos inflamatorios relativamente débiles de algunos macrólidos. Por lo tanto, recientemente se ha descrito el efecto antiinflamatorio de derivados de la eritromicina (J. Antimicrob. Chemother., 41, 1998, 37-46; WO 00/42055) y derivados de azitromicina (EP 0283055). También se conoce el efecto antiinflamatorio de algunos macrólidos de estudios in vitro o in vivo en animales experimentales, tales como en la peritonitis inducida por zimosán en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 30, 1992, 339-348) y en la acumulación de neutrófilos inducida por endotoxina en la tráquea de rata (J. Immunol. 159, 1997, 3395-4005). También es conocido el efecto modulador de los macrólidos sobre citoquinas tales como la interleuquina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 156, 1997, 266-271) o interleuquina 5 (IL-5) (documentos EP 0775489 y EP 0771564).
En J. Am. Chem. Soc. (1998) 120, 12237-12254, se ha descrito que el híbrido de pateamina A-dexametasona es útil para la identificación de dianas o estudios de la interacción entre la pateamina A y su diana.
Solución técnica
Los compuestos de la estructura I difieren de los conocidos hasta ahora en su nuevo mecanismo de acción caracterizado por la acumulación selectiva en los órganos y las células a los que van dirigidos, en las afecciones y enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente. Dicha acción de los nuevos compuestos representados por la estructura I, procede de la parte de macrólido M debido a dichas propiedades farmacocinéticas específicas. Dichas propiedades farmacocinéticas permiten que los compuestos representados por la estructura I actúen exclusivamente en el sitio de inflamación solo en las propias células de la inflamación, inhibiendo la producción de mediadores de la inflamación. De esta forma se evita el efecto adverso sistémico de los compuestos antiinflamatorios tanto corticosteroides como no esteroideos. Después de la aplicación tópica, las moléculas se acumulan rápidamente en las células de la inflamación, donde actúan inhibiendo la producción de citoquinas y quimioquinas, así como otros mediadores de la inflamación y por lo tanto suprimiendo la inflamación. De acuerdo con la técnica anterior conocida y establecida, los compuestos representados por la estructura I, que son el objeto de la presente invención, sus sales farmacológicamente aceptables y las preparaciones farmacéuticas que los comprenden, no se han descrito hasta ahora. Además, ninguno de los compuestos que son el objeto de la presente invención se ha descrito como una sustancia antiinflamatoria o como un inhibidor de la acumulación eosinofílica en los tejidos de la inflamación.
El objeto de la presente invención son nuevos compuestos, sus sales y solvatos de acuerdo con la reivindicación 1, representados por la estructura I
en la que M representa una subunidad de macrólido que tiene la propiedad de acumulación en células inflamatorias, A representa una subunidad esteroidea antiinflamatoria y L representa una cadena que conecta M y A,
así como un efecto terapéutico mejorado de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias.
Más específicamente, esta invención se refiere a compuestos, a sus sales y solvatos representados por la estructura I, en la que M representa una subunidad de macrólido representado por las fórmulas
en la que
R1 es hidrógeno o un grupo metilo,
R2 y R3 son ambos hidrógeno o juntos forman un enlace, o
R2 es un grupo amino representado por la subestructura
en la que R' y R'', independientemente entre sí, representan hidrógeno o cualquier grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxilo o cladinosilo representado por la estructura
o R4...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
M representa una subunidad de macrólido que tiene la propiedad de acumularse en las células inflamatorias, seleccionado del grupo que consiste en M1, M2, M3, M4, M5 y M6:
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxi o cladinosilo representado por la estructura
o R4 y R5 juntos forman un grupo carbonilo, con la condición de que entonces R1 es un grupo metilo;
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 representa un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono;
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxi o cladinosilo representado por la estructura
o R4 y R5 juntos forman un grupo carbonilo, con la condición de que entonces R1 es un grupo metilo;
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxi o cladinosilo representado por la estructura
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxi o cladinosilo representado por la estructura:
R5 representa un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono;
en el que
R' y R'' representan independientemente hidrógeno, grupo alquilo o cicloalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que entonces R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo hidroxi o cladinosilo representado por la estructura
R5 representa un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono;
A representa una subunidad esteroidea antiinflamatoria seleccionada del grupo que consiste en A1, A2, A3, A4, A5 y A6:
en la que
n es 1-10,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 representan hidrógeno, grupo alquilo C1-C4, arilo, metoxi, halógeno, hidroxi o mercapto, y uno o más grupos -CR3R4- están opcionalmente sustituidos con oxígeno, azufre, un núcleo aromático o un grupo amino que lleva además hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 o arilo, con la condición de que al menos un grupo metileno está situado en el extremo del grupo conector L, o
R1, R2, R3, R4, R5, R6 juntos forman uno o más dobles o triples enlaces en una cadena, formando así alquenilo o alquinilo, con la condición de que al menos un grupo metileno esté situado al final del grupo conector L;
o una sal o solvato de los mismos,
"alquilo" significa un alcano monovalente, a partir del cual se obtiene un radical, que es uno de cadena lineal, uno de cadena ramificada, uno cíclico o una combinación de hidrocarburos de cadena lineal y cíclicos y de hidrocarburos de cadena ramificada y cíclicos;
"alquenilo" significa un radical hidrocarburo que es uno de cadena lineal, uno de cadena ramificada, uno cíclico o una combinación de hidrocarburos de cadena lineal y cíclicos y de hidrocarburos de cadena ramificada y cíclicos, y comprende al menos un doble enlace carbono-carbono;
"alquinilo" significa un radical hidrocarburo, que es uno de cadena lineal o de cadena ramificada e incluye al menos uno y como máximo tres triples enlaces carbono-carbono;
"arilo" significa al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos de carbono o dos anillos que juntos tienen 10 átomos de carbono, que tienen dobles enlaces alternados entre átomos de carbono, que pueden estar además sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o ariloxi, alquiltio C1-C7 o ariltio, alquilsulfonilo, ciano y grupos amino.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M1, en la que
R1 es un grupo metilo,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno,
R4 es cladinosa, o
R4 y R5 juntos forman un grupo carbonilo;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M2, en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno, y
R4 es un grupo metilo;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M3, en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno,
R4 y R5 juntos forman un grupo carbonilo;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M4, en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno, y
R4 es un grupo cladinosa o hidroxi;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M5, en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo cladinosa o hidroxi, y
R5 es un grupo metilo;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la subunidad de macrólido M es M6, en la que
R1 es hidrógeno,
R2 es un grupo dimetilamino,
R3 es hidrógeno,
R4 es un grupo cladinosa o hidroxi, y
R5 es un grupo metilo;
la subunidad esteroidea A se selecciona de:
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (1):
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (2):
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (3):
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (4):
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (5):
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (6):
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (7):
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (8):
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (9):
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (10):
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (11):
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (12):
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (13):
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (14):
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (15):
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (16):
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (17):
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (18):
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (19):
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (20):
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (21):
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (22):
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (23):
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (24):
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (25):
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (26):
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (27):
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula (28):
36. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, o una de sus sales o solvatos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad inflamatoria inducida por la producción excesiva no regulada de citoquinas y mediadores de la inflamación.
37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la afección o enfermedad inflamatoria se selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritos, conjuntivitis y artritis reumatoide.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, o una de sus sales o solvatos, para usar en terapia médica.
39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, o una de sus sales o solvatos, para el tratamiento de una afección o enfermedad inflamatoria inducida por la producción excesiva no regulada de citoquinas y mediadores de la inflamación.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que la afección o enfermedad inflamatoria se selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritos, conjuntivitis y artritis reumatoide.
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