1,3,4-OXADIAZOLES SUSTITUIDOS PARA USO EN EL TRATAMIENTO O LA PROFILAXIS DE ENFERMEDADES.

Uso de un compuesto de 1,3,4-oxadiazol de fórmula I, o una sal de adición de ácido no tóxica fisiológicamente aceptable del mismo,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerosa o lupus eritematoso sistémico, o para el tratamiento tópico de dermatitis atópica, psoriasis, lupus, una infección vírica, o conjuntivitis vírica: en la que: el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R 1 , R 2 , R 3 y R 4 , independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxilo, terc-butilo, -CH2NR 8 R 9 , -(CH2)2NR 8 R 9 o -NR 8 R 9 ; o dos cualquiera de R 1 , R 2 , R 3 y R 4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado, son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R 5 y R 6 , independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R 8 y R 9 , tomados independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo lineal 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R 8 y R 9 es hidrógeno y el otro es -COR 10 o -SO2R 10 ; o R 8 y R 9 , tomados conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, -CHNCHCH-, hexametileno, o ­ CH2CH2X 1 2CH2CH2- en la que X 1 es -O-, -S-, o -NH-; y R 10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR 11 R 12 o CH2NR*R 0 , en la que R 11 y R 12 , independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y en la que R* y R 0 , independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de compuestos de 1,3,4-oxadiazol sustituidos en la fabricación de un medicamento para la profilaxis de la dermatitis atópica, psoriasis, lupus, una infección vírica, o conjuntivitis vírica en la que el medicamento está adaptado a la administración tópica o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la colitis ulcerosa o el lupus eritematoso sistémico, o para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica, psoriasis, lupus, una infección vírica, o una conjuntivitis vírica.

El factor-α de necrosis tumoral (TNFα) es una citocina que se libera principalmente por células de los sistemas inmunes en respuesta a determinados inmunoestimulantes. Cuando se administra a animales o seres humanos, produce inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, y respuestas de fase aguda similares a las vistas durante las infecciones agudas, enfermedades inflamatorias y estados de choque. En numerosos estados de enfermedad se ha implicado una producción de TNFα excesiva o no regulada. Entre estas se incluye la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico [Tracey, y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw, y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, [Dezube, y col., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)], y lupus. Se ha detectado una concentración de TNFα superior a 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares procedentes de pacientes con síndrome respiratorio agudo grave (SDRA) [Millar, y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. La infusión sistémica de TNFα recombinante dio por resultado cambios normalmente vistos en el SDRA [Ferrai- Baliviera, y col., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].

El TNFα parece estar implicado en numerosas dolencias de resorción ósea, incluyendo artritis. Cuando se activan, los leucocitos producirán resorción ósea. El TNFα contribuye aparentemente a dicho mecanismo. [Bertolini, y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson, y col., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]. También se ha demostrado que TNFα estimula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo a través de la estimulación de la formación de osteoclastos y la activación combinada con la inhibición del las funciones de los osteoblastos. Otro vínculo convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFα por tumores o tejidos hospedadores y la hipercalcemia asociada a neoplasia maligna [Calci. Tissue Int. (US) 46(Supl.), S3-10 (1990)]. En las reacciones de injerto frente a hospedador, se han asociado niveles aumentados del TNFα sérico con complicaciones importantes posteriores a trasplantes alogénicos agudos de médula ósea [Holler, y col., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)].

La validación de la inhibición de TNF-α como terapia clínica se ha demostrado mediante el uso terapéutico de anticuerpos contra TNF-α y receptores TNF-α solubles. El bloqueo de TNFα con anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFα ha resultado ser beneficioso en la artritis reumatoide [Elliot, y col., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]. Niveles elevados de TNFα están asociados a la enfermedad de Crohn [von Dullemen, y col., Gastroenterology, 1995 109(1), 129135], el tratamiento con el receptor soluble de TNFα proporcionó beneficios clínicos.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con niveles elevados en sangre de TNFα y es la complicación más grave que se produce en pacientes de malaria. Niveles elevados de TNFα sérico se correlacionan directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en pacientes con ataques de malaria aguda [Grau, y col., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)].

TNFα juega un papel en el área de las neumopatías inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice produce silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva causada por una reacción fibrótica. Los anticuerpos contra TNFα bloquean completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones [Pignet, y col., Nature, 344, 245-247 (1990)]. Se han observado niveles elevados de producción de TNFα (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbestos [Bissonriette, y col., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]. También se ha encontrado que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFα en comparación con macrófagos procedentes de donantes normales [Baughman, y col., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 3642 (1990)].

Niveles elevados de TNFα están implicados en lesiones por reperfusión, la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, y es la causa principal de daño tisular tras la pérdida de flujo de sangre [Vedder, y col., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. TNFα también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades procoagulantes, tales como producir un aumento en la actividad del factor tisular procoagulante, supresión de la ruta de la proteína C anticoagulante, y regular por disminución la expresión de trombomodulina [Sherry, y col., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]. TNFα tiene actividades proinflamatorias que junto a su temprana producción (durante el estado inicial de un episodio inflamatorio) lo convierten en un mediador apropiado de la lesión tisular en trastornos importantes entre los que se incluyen, pero sin limitarse a éstos, infarto de miocardio, apoplejía y choque circulatorio. La expresión inducida por TNFα de moléculas de adhesión, tales como moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o moléculas de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) a células endoteliales puede ser especialmente importante [Munro, y col., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)].

Se ha informado de que TNFα es un potente activador de la replicación de retrovirus incluyendo la activación de VIH-1. [Duh, y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll, y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto, y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse, y col.,

J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll, y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. Se han identificado al menos tres tipos de cepa de VIH (es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3). Como consecuencia de la infección por VIH, La inmunidad mediada por linfocitos T queda afectada, y los individuos infectados manifiestan infecciones oportunistas graves y/o neoplasias inusuales. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T tras activación de las células T. Esta expresión de proteínas y/o replicación del virus es mediada o mantenida debido a esta activación de las células T. Una vez, que un linfocito T activado se infecta con el VIH, el linfocito T debe seguir manteniéndose en estado activado para permitir la expresión de los genes del VIH y/o la replicación del VIH. Las citocinas, especialmente TNFα, están implicadas en la activación de las células T a través de la expresión de proteínas y/o replicación del virus representando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia de la actividad citocina tal como evitar o inhibir la producción de citocinas, especialmente TNFα, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T producidos por la infección por VIH.

Los monocitos, los macrófagos, y las células relacionadas, tales como las células de Kupffer y las gliales, también se han relacionado con el mantenimiento de la infección por VIH. Estas células, como las células T, son dianas de la replicación vírica, y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células. [Rosenberg, y col., The immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Se ha demostrado que las citocinas, tales como TNFα, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Poli, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]. Por tanto, la evitación o inhibición de la producción o la actividad de las citocinas ayuda a limitar el progreso del VIH en las células T. Estudios adicionales han identificado TNFα como un factor común en la activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo de acción claro vía una proteína de regulación nuclear encontrada en el citoplasma de las células [Osbom, y col., PNAS 86 2336-2340]. Esta evidencia sugiere que... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de 1,3,4-oxadiazol de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido no tóxica fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerosa o lupus eritematoso sistémico, o para el tratamiento tópico de dermatitis atópica, psoriasis, lupus, una infección vírica, o conjuntivitis vírica: en la que:

el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxilo, terc-butilo, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o -NR8R9; o dos cualquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado, son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9, tomados independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo lineal 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10; o R8 y R9, tomados conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, -CHNCHCH-, hexametileno, o CH2CH2X12CH2CH2- en la que X1 es -O-, -S-, o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 o CH2NR*R0, en la que R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y en la que R* y R0, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es sustancialmente quiralmente 5 puro.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es para el tratamiento de colitis ulcerosa o lupus eritematoso sistémico y está adaptado para administración oral, rectal, parenteral,

o tópica.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es: 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona; N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida; N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida; 5-(terc-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-1-ona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil(1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-1-ona; o 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona;

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto es sustancialmente quiralmente puro.

25 6. Uso de un compuesto de 1,3,4-oxadiazol de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido no tóxica fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis de dermatitis atópica, psoriasis, lupus, una

infección vírica, o conjuntivitis vírica en la que el medicamento está adaptado a la administración tópica: en la que:

el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad, Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxilo, terc-butilo, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o -NR8R9; o dos cualquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado, son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9, tomados independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo lineal 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10; o R8 y R9, tomados conjuntamente, son tetrametileno, pentametileno, -CHNCHCH-, hexametileno, o CH2CH2X1CH2CH2 en la que X1 es -O-, -S-, o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 o CH2NR*R0, en la que R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y en la que R* y R0, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el compuesto es sustancialmente quiralmente puro.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que la infección vírica es infección por herpes.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula I es: 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]benzo[e]isoindolina-1,3-diona;

2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-metilisoindolina-1,3-diona; N-[2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida; N-[2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il]acetamida; 5-(terc-butil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]isoindolin-1-ona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(5-metil(1,3,4-oxadiazol-2-il))etil]isoindolin-1-ona; o 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-3-pirrolino[3,4]quinolina-1,3-diona;

10 10. El uso de la reivindicación 9, en el que el compuesto es sustancialmente quiralmente puro.