1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma (compuesto I) para usar en un método para el tratamiento del dolor

Fundamento

El compuesto 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/029232. Se dice que el compuesto es un inhibidor del transportador de serotonina y tiene afinidad por el receptor de serotonina 2C (5-HT2C), y como tal es útil en el tratamiento de trastornos del humor, tal como depresión y ansiedad. 5

Como se muestra en los ejemplos, sin embargo, el compuesto tiene un perfil farmacológico más amplio que hace al compuesto útil en el tratamiento de otras enfermedades también. Este perfil farmacológico se ha descrito también en la solicitud de patente internacional WO 2007/144005 junto con el uso de dicho compuesto para el tratamiento de enfermedades adicionales.

La percepción del dolor es más complicada que una transmisión directa de señales desde una parte dañada 10 del cuerpo a receptores específicos del cerebro, y en donde el dolor percibido es proporcional al daño. Más bien, el daño al tejido periférico y el daño a los nervios puede provocar alteraciones en las estructuras neuronales centrales implicadas en la percepción del dolor que afecta posteriormente a la sensibilidad al dolor. Esta neuroplasticidad puede provocar una sensibilización central en la respuesta a estímulos ansiosos de más larga duración, que puede manifestarse como por ejemplo, dolor crónico, es decir, que la percepción del dolor permanece incluso después de que 15 el estímulo nocivo haya parado, o como hiperalgesia, es decir, una respuesta aumentada a un estímulo, que es normalmente dolorosa. Dentro de los ejemplos más misteriosos y dramáticos de esto está el "síndrome del miembro fantasma", es decir, la persistencia del dolor que existía en un miembro antes de su amputación. Para una reciente revisión de la neuroplasticidad y dolor central véase Melzack et al en Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157-174, 2001.

El dolor crónico, tal como el dolor neuropático, se manifiesta de forma diferente que otros tipos de dolor, por 20 ejemplo, el dolor somático o visceral. El dolor se describe a menudo como punzante, ardiente, alfileres y agujas, entumecimiento o pinchante. Las causas comunes del dolor neuropático incluyen alcoholismo, amputación, problemas de espalda, pierna y cadera, quimioterapia, diabetes, VIH, esclerosis múltiple, cirugía de columna vertebral e infección del virus herpes zoster.

El componente central del dolor crónico puede explicar porqué el dolor crónico, tal como por ejemplo, dolor 25 neuropático, a menudo responde de forma pobre a analgésicos clásicos, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) y analgésicos opiáceos. Los antidepresivos tricíclicos (TCA), tipificados como amitrilina, han llegado a ser estándares para el tratamiento del dolor neuropático, y se cree que el efecto está mediado por el efecto inhibitorio combinado en el transportador de serotonina y el transportador de norepinefrina [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. Más recientemente, los llamados antidepresivos de acción dual que tienen un efecto inhibitorio en la reabsorción 30 tanto de la serotonina como de la norepinefrina, se han usado de forma clínica para el tratamiento del dolor neuropático [Human Psychopharm., 19, S21-S25, 2004]. Ejemplos de antidepresivos de actuación dual son venlafaxina y duloxetina, y a esta clase de antidepresivos se les denomina a menudo como SNRI.

Los datos en el uso de inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI) para el dolor neuropático son escasos, aunque generalmente sugieren un efecto limitado [Bas. Clin. Pharmacol, 96, 399-409, 2005]. De hecho, se ha 35 hipotetizado que los SSRI son solo ligeramente anti-nociceptivos en y de si mismos, aunque esa inhibición del transportador de serotonina aumenta el efecto anti-nociceptivo de la inhibición de reabsorción de la norepinefrina. Esta idea se apoya en una revisión de estudios de 22 animales y cinco humanos que muestran que los SNRI tienen un efecto anti-nociceptivo superior en comparación con los inhibidores de reabsorción de la norepinefrina, que de nuevo son superiores a los SSRI [Pain Med. 4, 310-316, 2000]. 40

El uso de antidepresivos tricíclicos está, sin embargo, asociado con efectos secundarios anticolinérgicos conocidos, tales como por ejemplo, somnolencia, ansiedad, inquietud y dificultades cognitivas y de memoria. Además, hay una necesidad en la técnica de encontrar caminos alternativos para el tratamiento del dolor.

Los pacientes deprimidos que reciben antidepresivos, tal como por ejemplo los SSRI, a menudo responden solo parcialmente al tratamiento en el sentido de que los síntomas, en particular los relacionados con el sueño y la 45 cognición, permanecen [J.Psychopharmacol., 20(3), 29-34, 2006]. Estos síntomas residuales aumentan el riesgo de recaída y es de alteración general para el paciente.

Resumen de la invención

En una realización, la invención se refiere a 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma para el uso en el tratamiento del dolor. 50

Figuras

Figura 1: XRPD de base cristalina del compuesto I

Figura 2: XRPD de la forma alfa de la sal de hidrobromuro del compuesto I

Figura 3: XRPD de la forma beta de la sal de hidrobromuro del compuesto I

Figura 4: XRPD de la forma gamma de la sal de hidrobromuro del compuesto I

Figura 5: XRPD del hemi-hidrato de la sal de hidrobromuro del compuesto I

Figura 6: XRPD de la mezcla del solvato de acetato de etilo y la forma alfa de la sal de hidrobromuro del compuesto I

Figura 7: XRPD de la sal de hidrocloruro del compuesto I 5

Figura 8: XRPD del monohidrato de la sal de hidrocloruro del compuesto I

Figura 9: XRPD de la sal de mesilato del compuesto I

Figura 10: XRPD de la sal de fumarato del compuesto I

Figura 11: XRPD de la sal de maleato del compuesto I

Figura 12: XRPD de la sal de meso-tartrato del compuesto I 10

Figura 13: XRPD de la sal de L-(+)-tartrato del compuesto I

Figura 14: XRPD de la sal de D-(-)-tartrato del compuesto I

Figura 15: XRPD de la sal de sulfato del compuesto I

Figura 16: XRPD de la sal de fosfato del compuesto I

Figura 17: XRPD de la sal de nitrato del compuesto I 15

Figura 18: Efecto del compuesto I en el ensayo intradérmico de formalina. El eje X muestra la cantidad de compuesto administrado; el eje Y muestra la cantidad de tiempo (seg) gastado lamiendo la pata. Figura 18a: Respuesta en el periodo de 0-5 minutos; Figura 18b: Respuesta en el periodo de 20-30 minutos

Figura 19a: niveles de acetilcolina extra-celular en la corteza prefrontal en ratas que se mueven libremente sobre la administración de sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina. 20

Figura 19b: niveles de acetilcolina extra-celular en el hipocampo ventral en ratas que se mueven libremente sobre la administración de sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Figura 20: Efecto de la sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina en el condicionamiento del miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se da 60 minutos antes de la adquisición. El comportamiento de inmovilización se anotó durante el periodo de habituación de 58 s antes de la descarga en el pie US (adquisición antes 25 de la descarga) (barras blancas). El comportamiento de inmovilización se midió 24 h después del amaestramiento (ensayo de retención) (barras negras).

Figura 21: Efecto de la sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina en el condicionamiento del miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se da 1 hora antes del ensayo de retención. El comportamiento de inmovilización se anotó durante los 58 s antes de la descarga en el pie US (adquisición) (barras blancas). El 30 comportamiento de inmovilización se midió 24 h después del amaestramiento (ensayo de retención) (barras negras).

Figura 22: Efecto de la sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina en el condicionamiento del miedo contextual en ratas Sprague-Dawley cuando se da inmediatamente después de la adquisición. El comportamiento de inmovilización se anotó durante los 58 s antes de la descarga en el pie US (adquisición antes de la descarga) (barras blancas). El comportamiento de inmovilización se midió...

1. 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,

y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma (compuesto I) para usar en un método para el tratamiento del dolor. 5

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto I es la sal de adición de ácido HBr.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde dicha sal de adición de ácido HBr es cristalino con reflexiones XRPD a 6,89, 9,73, 13,78 y 14,64 (º2).

4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde dichas sales de adición de ácido HBr tienen un XRPD como se representa en la Figura 3. 10

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho compuesto se va a administrar en dosis diarias de aproximadamente 1-20 mg.