VACUNAS QUE COMPRENDEN ADYUVANTES DE ALUMINIOS E HISTIDINA.
Un procedimiento para producir una composición inmunogénica que comprende una mezcla de uno o más antígenos,
una sal de aluminio e histidina, en el que el procedimiento comprende: una primera etapa de mezclar (i) la sal de aluminio y (ii) histidina, para dar una mezcla de histidina/sal de aluminio; y una segunda etapa de mezclar (i) dicha mezcla de histidina/sal de aluminio y (ii) uno o más antígenos, en el que uno o más antígeno(s) se adsorbe(n) a la sal de aluminio y en el que el antígeno es un antígeno bacteriano seleccionado del grupo que consiste en:
- un antígeno proteico de N. meningitidis;
- una preparación de vesícula de membrana exterior (OMV) de N. meningitidis;
- un sacárido antígeno de N. meningitidis
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0203495IB.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS S.R.L..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA FIORENTINA 1,53100 SIENA (SI).
Inventor/es: CONTORNI,MARIO, MAFFEI,MASSIMO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/095 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Neisseria.
- A61K39/39 A61K 39/00 […] › caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Vacunas que comprenden adyuvantes de aluminios e histidina.
Campo técnico
La presente invención corresponde al campo de la formulación de vacunas.
Antecedentes de la técnica
Además de contener sustancias antigénicas, las vacunas también contienen sustancias tales como diluyentes, excipientes, conservantes, estabilizantes y tampones. Normalmente, las vacunas también contienen adyuvantes, es decir, una sustancia que mejora la respuesta inmune generada en respuesta al antígeno de la vacuna.
Los adyuvantes usados tradicionalmente en las vacunas humanas han sido sales de aluminio tales como hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio. Muchos otros adyuvantes experimentales son conocidos y estos se revisan, por ejemplo, en la referencia 1. La adsorción a las sales de aluminio continúa siendo, sin embargo, la formulación de adyuvante de vacunas más común.
Si bien su uso está difundido, las sales de aluminio no siempre son compatibles con antígenos particulares. Se ha sugerido, por ejemplo, que el hidróxido de aluminio puede no ser adecuado para el uso en vacunas multivalentes que incluyen el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [2] o para usar con el polisacárido capsular de Haemophilus influenzae [3]. También se ha sugerido que diferentes antígenos dentro de la misma formulación de vacuna se deben adsorber a diferentes sales de aluminio [4] por razones de compatibilidad.
Además de la compatibilidad con el antígeno, es necesario considerar la estabilidad de la vacuna cuando se usan sales de aluminio. Por ejemplo, se ha demostrado que su capacidad para la adsorción de proteínas disminuye con el tiempo a temperatura ambiente [5] y en respuesta al autoclavado [6]. Las sales de aluminio también pueden causar dificultades en el liofilizado [7]. Por otra parte, se ha hallado que el hidróxido de aluminio puede hidrolizar antígenos de tipo sacárido [8], incluso a temperaturas bajas y cuando el antígeno se conjuga a una proteína portadora, llevando en consecuencia a una reducción de la eficacia.
En general, estos problemas sólo surgen cuando la atención en pone en formular un antígeno para uso clínico y pueden no ser apreciados durante la investigación inicial y el desarrollo del propio antígeno.
Un objeto de la invención es proporcionar mejoras en la estabilidad de las vacunas que incluyen sales de aluminio y, en particular, mejoras en la estabilidad del pH (tamponado) y adsorción del adyuvante a diversas temperaturas y/o mejoras de la estabilidad del antígeno (por ejemplo reducción de la hidrólisis).
Descripción de la invención
La invención se define en las reivindicaciones y se basa en el descubrimiento sorprendente de que el aminoácido histidina aumenta la estabilidad de las vacunas que incluyen adyuvantes de sales de aluminio. Esto se ha hallado tanto para los antígenos de tipo sacárido adsorbidos como para los antígenos proteicos adsorbidos.
La histidina se ha incluido previamente en las vacunas con adyuvantes de aluminio. La referencia 4 describe el uso de L-histidina en una vacuna de combinación de Hib/DTPa que tiene antígenos adsorbidos a un adyuvante de fosfato de aluminio. La referencia 95 describe vacunas en las que los antígenos de la vacuna del papilomavirus humano se adsorben a una sal de aluminio y luego se mezclan con un tampón de formulación que comprende una sal, un tampón de histidina y un tensioactivo no iónico.
El antígeno
El antígeno es preferentemente un antígeno proteico o un antígeno de tipo sacárido (opcionalmente conjugado). Los antígenos preferidos son de bacterias, siendo particularmente preferido el género bacteriano Neisseria (por ejemplo, N. meningitidis).
Los antígenos bacterianos específicos para utilizar con la invención incluyen:
- un antígeno proteico del serogrupo B de N. meningitidis, tal como los de las referencias 9 a 15, prefiriéndose particularmente la proteína "287" (véase más abajo) y derivados (por ejemplo "?G287"),
- una preparación de vesícula de membrana externa (OMV) del serogrupo B de N. meningitidis, tal como las descritas en las referencias 16, 17, 18, 19, etc.
- un antígeno de tipo sacárido del serogrupo A, C, W135 y/o Y de N. meningitidis, tal como el oligosacárido descrito en la referencia 20 del serogrupo C [véase también la referencia 21].
Otros antígenos que se pueden usar incluyen:
- un antígeno de tipo sacárido de Streptococcus pneumoniae [por ejemplo 22, 23, 24].
- un antígeno de Bordetella pertussis, tal como holotoxina de pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) de B. pertussis, opcionalmente también en combinación con pertactina y/o aglutinógenos 2 y 3 [por ejemplo, referencias 25 & 26].
- un antígeno de difteria, tal como un toxoide de difteria [por ejemplo, capítulo 3 de la referencia 27], por ejemplo la mutante CRM197 [por ejemplo 28].
- un antígeno del tétanos, tal como un toxoide del tétanos [por ejemplo, capítulo 4 de la referencia 27].
- un antígeno proteico del Helicobacter pilori tal como CagA [por ejemplo 29], VacA [por ejemplo 29], NAP [por ejemplo 30], HopX [por ejemplo 31], HopY [por ejemplo 31] y/o ureasa.
- un antígeno de tipo sacárido de Haemophilus influenzae B [por ejemplo 21], preferentemente un oligosacárido.
- un antígeno de N. gonorrhoeae [por ejemplo 9, 10, 11].
- un antígeno de Chlamydia pneumoniae [por ejemplo 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].
- un antígeno de Chlamydia trachomatis [por ejemplo 39].
- un antígeno de Porphyromonas gingivalis [por ejemplo 40].
- un antígeno de Moraxella catarrhalis [por ejemplo 41].
- un antígeno de Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B) [por ejemplo 42, 43].
- un antígeno de Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo As) [por ejemplo 43, 44, 45].
- un antígeno de Staphilococcus aureus [por ejemplo 46].
- un antígeno de Bacilus anthracis [por ejemplo 47, 48, 49].
- un antígeno del virus de la hepatitis A, tal como un virus inactivado [por ejemplo 50, 51].
- un antígeno del virus de la hepatitis B, tal como los antígenos de superficie y/o del núcleo [por ejemplo 51,52].
- un antígeno del virus de la hepatitis C [por ejemplo 53].
- antígeno(s) de polio [por ejemplo 54, 55] tales como IPV.
- antígeno(s) de la rabia [por ejemplo 56], tal como un virus inactivado liofilizado [por ejemplo RabAvertTM].
- antígenos de sarampión, paperas y/o rubéola [por ejemplo capítulos 9, 10 & 11 de la referencia 27].
- antígeno(s) de la influenza [por ejemplo capítulo 19 de la referencia 27], tales como las proteínas de superficie hemaglutinina y/o neuraminidasa.
- un antígeno de un virus de la familia flaviviridae (género flavivirus), tal como el virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis japonesa, cuatro serotipos de los virus del dengue, virus de encefalitis transmitido por garrapatas, virus del Nilo Occidental.
- un antígeno pestivirus, tal como del virus de la fiebre porcina clásica, virus de la diarrea viral bovina y/o virus de la enfermedad de frontera.
- un antígeno del parvovirus, por ejemplo del parvovirus B19.
La composición puede comprender uno o más de estos antígenos bacterianos y virales adicionales. La composición puede comprender antígenos no virales.
Otros antígenos que se pueden usar incluyen:
- una proteína priónica (por ejemplo la proteína priónica de CJD)
- una proteína amiloide, tal como un péptido beta [58]
- un antígeno del cáncer, tales como los enumerados en la Tabla 1 de la referencia 59 o en las tablas 3 & 4 de la referencia 60.
Cuando se usa un antígeno de tipo sacárido o carbohidrato, preferentemente se conjuga con una proteína portadora a fin de mejorar la inmunogenicidad [por ejemplo, referencias 61 a 70]. Las proteínas portadoras preferidas son toxinas o toxoides bacterianos, tales como toxoides de difteria o tétanos. El toxoide de difteria CRM197 se prefiere particularmente. Otras proteínas portadoras adecuadas incluyen la proteína de membrana externa de N....
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para producir una composición inmunogénica que comprende una mezcla de uno o más antígenos, una sal de aluminio e histidina, en el que el procedimiento comprende: una primera etapa de mezclar (i) la sal de aluminio y (ii) histidina, para dar una mezcla de histidina/sal de aluminio; y una segunda etapa de mezclar (i) dicha mezcla de histidina/sal de aluminio y (ii) uno o más antígenos, en el que uno o más antígeno(s) se adsorbe(n) a la sal de aluminio y en el que el antígeno es un antígeno bacteriano seleccionado del grupo que consiste en:
- un antígeno proteico de N. meningitidis;
- una preparación de vesícula de membrana exterior (OMV) de N. meningitidis;
- un sacárido antígeno de N. meningitidis.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antígeno es del serogrupo B de Neisseria meningitidis.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sacárido antígeno es un sacárido antígeno conjugado.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la sal de aluminio es un hidróxido o un fosfato, o una mezcla de dos o más de dichas sales.
5. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la sal de aluminio es hidroxifosfato de aluminio y el antígeno es un antígeno ácido.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de histidina de la composición está entre 1 mM y 100 mM.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la concentración de histidina de la composición está entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 10 mM.
8. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición además comprende una sal de sodio.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la concentración de la sal de sodio está entre aproximadamente 2,5 mM y aproximadamente 5 mM.
10. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el pH de la composición está entre 6 y 7.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición además comprende más de un antígeno.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que más de un antígeno se adsorbe en una sal de aluminio.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, que comprende 2, 3, 4, 5, 6 o 7 de los siguientes: un antígeno de Bordetella pertussis; un antígeno de difteria; un antígeno del tétanos; un antígeno del virus de la hepatitis B; un antígeno sacárido de Haemophilus influenzae; virus de polio inactivado; y un sacárido antígeno del N. meningitidis serogrupo C.
15. Una composición inmunogénica que consiste en una mezcla de (i) uno o más antígenos seleccionados del grupo que consiste en un antígeno proteico de N. meningitidis; una preparación de vesícula de membrana externa (OMV) de N. meningitidis y un sacárido antígeno de N. meningitidis, (ii) una sal de aluminio y (iii) histidina, en el que uno o más antígenos se adsorben a la sal de aluminio, que se puede obtener por un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso como medicamento.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el medicamento es una vacuna.
18. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 15 en la fabricación de un medicamento para originar una respuesta inmune en un mamífero contra el/los antígeno(s).
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el medicamento es una vacuna.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el mamífero es un ser humano.
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