USO DE LA COMBINACION DE CICLESONIDA Y ANTIHISTAMINAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALERGICA.

- Composición farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica para aplicación a la mucosa que comprende como ingredientes activos una combinación de al menos una antihistamina,

un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma y ciclesonida, sales farmacéuticamente aceptables de ciclesonida, epímeros de ciclesonida opcionalmente en cualquier relación de mezcla con ciclesonida, o solvatos de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o uno o más excipientes, que es una composición farmacéutica acuosa que comprende los ingredientes activos junto con una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua, que tiene una presión osmótica inferior a 290 mOsm y en donde dicha sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua es una celulosa

Campo Técnico de la Invención

La presente invención se refiere a una nueva combinación de ciclesonida y antihista-minas para aplicación a la mucosa para uso en farmacoterapia en el tratamiento de la rinitis alérgica. La nueva combinación se administra en la forma de una composición farmacéutica 10 acuosa que contiene ciclesonida y antihistamina y tiene una presión osmótica inferior a 290 mOsm.

Técnica Anterior

La rinitis alérgica es un trastorno común y el número de pacientes está creciendo continuamente. La enfermedad está causada por alérgenos transportados por el aire am-15 biente, que causan una inflamación alérgica en el interior de la mucosa nasal, y va acompa-ñada a menudo por conjuntivitis. Dependiendo del alérgeno, la rinitis alérgica se subdivide en rinitis alérgica estacional (alérgenos como el polen de gramíneas y el polen de cedro) y rinitis alérgica perenne (alérgenos interiores como moho, alérgenos de animales y ácaros del polvo doméstico). La rinitis alérgica produce un gran impacto sobre la calidad de vida. 20 Los pacientes sufren de nariz irritada y fluyente y obstrucción nasal, dolor de cabeza y fati-ga. La conjuntivitis alérgica va ligada a menudo a la rinitis alérgica y requiere co-tratamiento. Los síntomas principales de la conjuntivitis son ojos ardientes e irritados y lagrimeo. Los mecanismos básicos implicados en la enfermedad son los mismos que en el caso de la rinitis alérgica. 25

El tratamiento actual de la rinitis alérgica está enfocado principalmente en alivio sin-tomático. Antihistaminas orales y en menor proporción tópicas son los remedios utilizados más generalmente. Las antihistaminas orales alivian únicamente los síntomas causados por la histamina. El contacto con el alérgeno causa desgranulación de los mastocitos mucosales y se libera la histamina. La histamina es responsable de la irritación y el estornudo, y del 30 aumento en la secreción nasal. Las histaminas bloquean la fijación de la histamina al recep-tor H1 de histamina y con ello los síntomas mediados por la histamina. Además de este camino obvio, los alérgenos causan una inflamación eosinofílica de la mucosa nasal, que es principalmente responsable de síntomas como hiperreactividad nasal, obstrucción nasal y el peligro del denominado cambio de suelo, lo que significa que una rinitis alérgica sin tratar 35 puede desarrollar sinusitis y asma bronquial.

El tratamiento con glucocorticoides es actualmente la única terapia que está direccio-nada a la inflamación alérgica subyacente. Para evitar los efectos secundarios sistémicos típicos de los glucocorticoides, v.g. inmunosupresión, síntesis reducida de proteínas, creci-miento deteriorado en los niños, el tratamiento tópico con glucocorticoides es la vía de ad-ministración preferida.

Una desventaja de los esteroides nasales es el comienzo de acción lento y la necesi-dad de tratamiento continuo. Requiere 4-6 días de tratamiento continuo antes que pueda 5 observarse un alivio de los síntomas. Por ello, se recomienda a los pacientes que comien-cen a tomar glucocorticoides antes del inicio de la estación del polen. El lento comienzo de acción, la necesidad de tratamiento consiguiente y el peligro de los efectos secundarios inducidos por los esteroides tienen un impacto negativo sobre el uso de esteroides intrana-sales y la aceptación por el paciente. 10

Otras medicaciones disponibles para el tratamiento son simplemente para alivio sin-tomático, por ejemplo antagonistas muscarínicos intranasales (ipratropio para reducir la secreción nasal), agonistas adrenorreceptores (xilometazolina para reducir la congestión nasal).

WO 97/01337 describe una pulverización nasal o formulación de gotas nasales que 15 comprende beclometasona, flunisolida, triamcinolona, dexametasona o budesonida en com-binación con las antihistaminas levocabastina, azelastina o azatadina y agua estéril.

WO 97/46243 se refiere a una pulverización nasal que contiene un esteroide intrana-sal y una antihistamina.

WO 98/48839 se refiere a composiciones nasales aplicables tópicamente que com-20 prenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un vasoconstrictor, un inhibidor de neuraminidasa, un inhibidor de leucotrienos, una antihista-mina, un agente antialérgico, un agente anticolinérgico, un anestésico y un agente mucolíti-co. 25

WO 01/22955 se refiere a una nueva combinación de loteprednol, un denominado esteroide blando con antihistaminas.

WO 03/049770 describe composiciones y métodos para el tratamiento de la rinitis con antagonistas H1/antialérgicos y esteroides seguros.

US 5.164.194 se refiere a formulaciones nasales para azelastina. 30

WO 02/12235A se refiere a compuestos de 1,4-dihidropiridina útiles como antagonis-tas de la bradiquinina, y son por tanto útiles en el tratamiento de inflamación, asma, rinitis alérgica, dolor o análogos en mamíferos, con inclusión de humanos.

US 2002/115680 se refiere a nuevos anticolinérgicos que tienen un perfil de liberación mejorado. 35

WO 01/28562 proporciona una composición farmacéutica para aplicación a la mucosa a utilizar en farmacoterapia que comprende una sustancia insoluble en agua y/o poco solu-ble en agua, ciclesonida, y un medio acuoso, y que tiene una presión osmótica inferior a 290 mOsm.

Schmidt Bernhardt M.W. et al., Journal of clinical pharmacology, vol. 39, no. 10, octu-bre 1999 (1999-10), páginas 1062-1069 se refiere a un estudio que demuestra la eficacia de ciclesonida en el tratamiento de la rinitis alérgica. 5

EP-A-0 903151 A se refiere a una combinación de materia farmacéutica para uso en el tratamiento de la rinitis alérgica y/o vasomotriz, conjuntivitis, resfriado, síntomas semejan-tes a resfriado y/o gripe, y adaptada para administración tópica de dosis unitarias, compren-diendo dicha combinación a) una cantidad eficaz de una antihistamina no sedante o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, b) una cantidad eficaz de un agonista alfa-10 adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y c) vehículos convenciona-les fisiológicamente aceptables y/o agentes diluyentes o sustancias adyuvantes.

Mattila Mauri J et al, European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 55, no. 2, abril 1999, páginas 85-93, es un artículo de revisión dirigido a anti-histaminas no sedantes.

WO 03/105856, que es un documento publicado posteriormente, relevante sólo con 15 respecto a novedad, describe el uso de la combinación de azelastina con esteroides, tales como ciclesonida, para uso en el tratamiento de afecciones alérgicas y síntomas relaciona-dos con rinovirus.

Portmann D. et al. describe un estudio conducido en pacientes con rinitis alérgica en donde se administró por vía nasal la combinación de azelastina y beclometasona. 20

Descripción Detallada de la Invención

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la administración combinada de ciclesonida y al menos una antihistamina da como resultado un tratamiento muy eficaz y seguro de los síntomas acompañados con rinitis alérgica y/o conjuntivitis alérgica. En parti-cular, por administración combinada de la ciclesonida y la antihistamina como formulación 25 farmacéutica acuosa hipotónica se observa un comienzo de acción rápido y alivio expeditivo de los síntomas sin el peligro de efectos secundarios semejantes a los de los glucocorticoi-des. Por administración de tal composición farmacéutica acuosa hipotónica de acuerdo con la invención a la mucosa nasal, los ingredientes activos penetran rápidamente en la mucosa nasal y tienen un tiempo de retención muy largo. Por esta razón, dosis muy bajas de dicle-30 sonida y tratamiento una sola vez al día o como máximo dos veces al día es necesario para conseguir un tratamiento eficaz.

En un aspecto, la presente invención se refiere por tanto a una composición farmac-éutica para el tratamiento de la rinitis alérgica por aplicación a la mucosa que comprende como ingredientes activos una combinación de al menos una antihistamina, una sal farmac-35 éuticamente aceptable y/o un solvato o estereoisómero de la misma y ciclesonida, sales farmacéuticamente aceptables de ciclesonida, epímeros de ciclesonida en cualquier relación de mezcla con ciclesonida, solvatos de ciclesonida, y un vehículo...

1. Composición farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica para aplicación a la mucosa que comprende como ingredientes activos una combinación de al menos una antihistamina, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma y ciclesonida, sales farmacéuticamente aceptables de ciclesonida, epímeros de ci-5 clesonida opcionalmente en cualquier relación de mezcla con ciclesonida, o solvatos de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o uno o más excipientes, que es una composición farmacéutica acuosa que comprende los ingredientes activos junto con una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua, que tiene una presión osmó-tica inferior a 290 mOsm y en donde dicha sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en 10 agua es una celulosa.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concen-tración de la sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua presente en forma de partículas sólidas es 0,3% p/p y superior con relación a la cantidad de la composición.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la concen-15 tración de la sustancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua presente en forma de partículas sólidas es 0,5% p/p a 5% p/p con relación a la cantidad de la composición.

4. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha presión osmótica es 150 mOsm o menos.

5. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la rei-20 vindicación 1, en donde dicha presión osmótica es 60 mOsm o menos.

6. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha presión osmótica es 40 mOsm o menos.

7. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha presión osmótica es 20 mOsm o menos. 25

8. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente controlador de la presión osmótica que es cloruro de sodio o glucosa.

9. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha celulosa es celulosa microcristalina. 30

10. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha celulosa está presente como partículas sólidas en un medio acuoso.

11. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una sustancia polímera soluble en agua sien-35 do dicho polímero soluble en agua propilenglicol, alginato, pectina, pectina baja en metoxilo, goma guar, goma arábiga, carragenano, metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, goma de xantano, hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropil-celulosa.

12. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 11, en donde está presente una combinación de dicha sustancia insoluble en agua y polímero soluble en agua, que es celulosa microcristalina y carboximetil-celulosa sódica.

13. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la rei-5 vindicación 1, que comprende adicionalmente un agente tensioactivo y/o un humectante.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hidroxipropilmetil-celulosa.

15. La composición farmacéutica para aplicación a la mucosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha mucosa es la mucosa nasal. 10

16. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, en donde la antihistamina se selecciona del grupo de (E)-6-[(E)-3-(1-pirrolidinil)-1-p-tolilpropeni]-2-piridinaacrílico [INN:ACRIVASTINA], 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridina [INN: AZATADINA], 4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinona [INN: AZELASTINA], ácido (+)-(S)-4-[4-15 [1-(4-clorofenil)-1-(2-piridil)metoxi]piperidin-1-il]-butanoico [INN: BEPOTASTINA], ácido (más/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA], (+)-2-{2-[(p-cloro-alfa-metil-alfa-fenilbencil)oxi]etil}-1-metilpirrolidin [INN: CLEMASTINA], 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridina [INN: DESLORATADINA], [3-(4-clorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamina [INN: 20 DEXCLORFENIRAMINA], 4'-terc-butil-4-[4-(difenilmetoxi)piperidino]butirofenona [INN: EBASTINA], ácido [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético [INN: EFLETIRIZINA], 1-(2-etoxietil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-iI)-benzimidazol [INN: EMEDASTINA], 3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepina [INN: EPINASTINA], ácido (más/menos)-p-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-25 metilhidratrópico [INN: FEXOFENADINA], ácido 3-[4-(8-fluoro-5,11-dihidrobenz[b]oxepino[4,3-b]piridin-11-ilideno)-piperidin-1-il]propiónico [Research Code: HSR-609], ácido (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)ciclohexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico [INN: LEVOCABASTINA], ácido [2-[4-[(R)-p-cloro-alfa-fenilbencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: LEVOCETIRIZINA], 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-30 benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo [INN: LORATADINA], 2-[N-[1-(4-fluorobencil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-ona [INN: MIZOLASTINA], 1-(4-fluorobencil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOL], 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina [INN: NORTRIPTILINA], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-35 pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona [INN: PEMIROLAST], 8-cloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-il-metil)piperidin-4-ilideno]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina [INN: RUPATADINA], 1-[2-[(p-cloro-alfa-metil-alfa-fenilbencil)oxi]etil]hexahidro-1H-azepina [INN: SETASTINA], S-(7-carboxi-4-hexil-9-oxoxanten-2-il)-S-metilsulfoximina [INN: SUDEXANOX], 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINA], N-benci]-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)-etilenodiamina [INN: TRIPELENAMINA] y 1-(4-fluorobencil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOL] y mezclas, estereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los 5 mismos.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, en donde la antihistamina es azelastina, levocabastina, o una sal o solvato de las mismas.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la anti-histamina es hidrocloruro de azelastina. 10

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el hidrocloruro de azelastina está disuelto en la composición farmacéutica.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cicle-sonida es [11β,16α(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona. 15

21. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cicle-sonida está presente como una mezcla de [11β,16α(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona y [11β,16α(S)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona en cualquier relación de mezcla. 20

22. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cicle-sonida está dispersada en un medio acuoso en forma de partículas sólidas.

23. Uso de ciclesonida, sales farmacéuticamente aceptables de ciclesonida, epíme-ros de ciclesonida opcionalmente en cualquier relación de mezcla con ciclesonida, o solva-tos de la misma en combinación con al menos una antihistamina, un estereoisómero, una 25 sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma para la fabricación de una composición farmacéutica para aplicación a la mucosa para el tratamiento de la rinitis alérgica, que es una composición farmacéutica acuosa que comprende los ingredientes activos junto con una o más sustancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua, que tiene una presión osmótica inferior a 290 mOsm y en donde dicha sustancia insoluble en agua y/o poco solu-30 ble en agua es una celulosa.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la antihistamina es hidrocloru-ro de azelastina.